拨开迷雾， 主动筛查 让丙型肝炎不再沉默

车翀 周逸宁

【受访专家】  吴  超  主任医师、教授;南京大学医学院、南京医科大学、南京中医药大学博士研究生导师;南京大学医学院附属鼓楼医院副院长。江苏省“十二五”及“十三五”“科教兴卫”“科教强卫”工程领军人才及创新团队负责人。德国莱比锡大学圣乔治医院、意大利锡耶那大学医院访问学者及美国麻省大学医学院高级访问学者;国家基金委一审专家及教育部学位评议、科技部重大项目评审专家;发表署名学术论文120余篇，其中SCI收录论文100余篇。主要研究方向：病毒性肝炎的免疫调节机制、新发传染病临床与基础及不明原因发热与耐药细菌感染的诊断与治疗。

门诊时间：周一上午（专家门诊）、周三上午（著名专家门诊）

“提出正确的问题，往往等于解决了问题的大半。”提对了问题，意味着我们知道要往哪个方向去寻找答案。

人类科学界的至高荣誉——诺贝尔奖，无不是授给那些提出了正确问题或是解决了问题的专家。北京时间2020年10月5日17时30分，诺贝尔生理学或医学奖授予3位科学家：哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·赖斯（Charles M. Rice），以奖励他们在丙型肝炎病毒方面的开创性发现。

〇 提出正确的问题，然后找到答案，证明它

肝炎是一个困扰人类数千年的问题，比如古希腊罗马时期的卡他性黄疸、美国南北战争时期的“军营黄疸”。甚至在距今7000年的古人类牙齿样本中，人们也发现了乙肝病毒序列的存在（证明存在感染）。直到20世纪30年代，肝穿刺活检技术成熟，人们才发现这种疾病的本质是肝脏炎症。第二次世界大战以后，日益普及的输血技术也让输血后肝炎的患者多了起来。自然，正确的问题出现了：是什么导致了这种肝炎？排除了大部分易于檢测的病原微生物，科学家将目光投向了病毒。

1967年，内科医生、科学家巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）意外发现乙肝抗体，进而找到乙肝病毒，并确定其为输血后肝炎的病因。1973年，美国国立卫生研究院科学家在芬斯顿（Feinstone）的领导下，从囚犯粪便中鉴定出了甲肝病毒。一时间，全世界都看到了攻克肝炎的曙光，也意识到需要对血液制品开展病原体检测。但很快人们发现，输血后肝炎的情况并没有减少许多，还时不时发生。背后一定还有尚未发现的原因！

美国国立卫生研究院的哈维·阿尔特通过仔细筛选和测试，他确定观察到的病例不能用已知的病毒来解释，经过一系列测试后，他发现这还是一种通过血液传播的病毒在作祟。他在人类发现丙型肝炎的历程中提出了正确的问题：“有一种‘非甲肝‘非乙肝的血液传播病毒导致了肝炎，这种病毒是什么？”明确了研究的方向，哈维·阿尔特成为2020年诺贝尔奖得主中的一员。

找到病毒的关键一步是对病毒进行分离和鉴定，而这也是最艰难的一步，十几年间毫无进展。“丙肝病毒的感染能力很强，极微量的病毒就有很强的传染性，这也造成了一个问题——患者血液中的病毒含量非常低，而这对于当时的技术条件来说，直接意味着检测不到。”南京鼓楼医院副院长、感染病科主任医师吴超教授表示，由于含量很低，丙肝病毒的遗传物质相比于正常细胞中的遗传物质，相当于一座谷仓中的一颗玻璃弹珠。

在2020年的今天，这一问题早已不是困扰科学家的瓶颈。1993年被发明出来的具有生物学里程碑意义的PCR（聚合酶链式反应，美国著名化学家凯利·穆利斯因这项技术获得诺贝尔化学奖），可以将极其微少的遗传物质在体外环境复制出成千上万个。有了足量的材料，测序工作就可以开展，所以今天鉴定一种病毒的速度可以非常快，新冠病毒能被快速确认也是依托于此。但在20世纪七八十年代，分离和鉴定一种病毒无异于大海捞针。1986年，美国凯龙公司（Chiron Corporation）迈克尔·霍顿的小组找对了路。小组中的华人科学家郭劲宏提出将感染样本的RNA在细菌中进行表达，细菌的繁殖非常迅速，这样就可能在短时间内得到大量的病毒RNA，让检测成为可能。这就相当于将谷仓中的玻璃弹珠复制上成千上万份，一筛子下去，总能找到一两个。

他说服了迈克尔·霍顿开展尝试，1988年，他们顺利找出了病毒的一段RNA，丙肝病毒浮出水面。很快，他们厘清了病毒几乎全部的基因组，也设计出了在血液中检测病毒的方法。因此，霍顿成为2020年诺贝尔奖得主的另一员。

提出了问题，找到了答案，最后一步是证明这个答案能够对应于提出的问题。1988年，圣路易斯华盛顿大学的研究员查尔斯·赖斯对丙肝病毒进行了某些形式的基因改造，然后将它注入实验猩猩的肝脏，随后，猩猩的血液中被检测到病毒，猩猩也出现了与人类肝炎高度相似的症状。这证实了这种病毒也是导致肝炎的元凶，而后他研究出了丙肝病毒的基本特征和生存模式，也制备出能让丙肝病毒高效复制的细胞系，为如今特效药的发明走出了关键的一步。基于他的贡献，他也与哈维·阿尔特、迈克尔·霍顿分享了2020年的诺贝尔生理学或医学奖。

“今天，丙型肝炎已经是一种可以被特效药治愈、可以便捷筛查出的疾病了，而这正是源于这三位科学家开创性的研究。”吴教授说道，2017年，世界卫生组织提出到2030年消灭病毒性肝炎的目标。而今年诺贝尔生理学或医学奖的授予，也希望能够引起大家对丙型肝炎“沉默流行”的关注。

〇 沉默的流行，隐匿的危害

“丙型肝炎最大的特点是隐匿性，它几乎不会引起能被充分意识到的临床症状。我们遇到很多患者，可能最后已经出现了肝硬化与失代偿，这时候寻找原因才发现，患者可能已经有了二三十年的丙肝病毒感染史。”吴教授告诉我们，丙肝病毒相对于乙肝、甲肝病毒来说，它的免疫原性比较弱，进入人体后，人体的免疫系统不会非常激烈地去对抗它，所以患者往往不会有急性的表现，在成年患者中大概率会形成一种慢性炎症。

“极少出现急性重症患者，大部分丙型肝炎患者的肝功能不会出现异常，或是仅有非常轻微的指标升高，但这种肝脏损害是缓慢积累的。”吴教授告诉我们，这种反复的损伤─修复─再损伤的循环过程，在感染的全过程中都会持续，这样肝脏上会形成瘢痕组织，出现肝纤维化，然后继续发展为肝硬化、肝癌。

感染丙肝病毒后，约15%的人可以自行清除病毒，但85%的急性患者会进展为慢性丙型肝炎。如果未经治疗，10%～15%的患者在感染后20年左右会发展为肝硬化，晚期肝硬化进一步发展可导致肝衰竭或肝癌。但到肝功能出现失代偿或肝硬化、肝癌之前，如果不进行针对性的检测，很难从症状、指标上发现丙肝感染。有统计显示，我国丙肝病毒感染者的诊断率不足20%，而这些患者诊断出来的时间大多数都在感染后的10年，“这非常令人担忧”。

也正是这种隐匿性，让丙型肝炎可怕的“沉默流行”成为可能。“丙型肝炎患者在没有症状的时期，仍然是一个传染源，而且由于没有症状，患者自己、他身边的人、为他进行侵入性操作的医务人员，都有暴露风险。而被感染的人也仍然处于‘隐匿感染的状态，进而去感染他们周围的人，加上没有可用的疫苗，丙肝病毒的传染是一个非常严峻的问题。”5年前，我国曾开展过丙型肝炎的流行病学调查，“当时查出的抗体阳性率是0.43%，14亿人口中就有超过600万的患者，但这只是普查的阳性率，在高危人群，比如艾滋病患者、吸毒者中，阳性率远高于此，局部地区的感染风险也很高。从总体数据来看，我国可能有近1000万丙肝抗体阳性的人群”。

〇 免疫之路暂时不通，但临床治愈已能够实现

战胜一种传染病，“从传染病学的角度来说，就是控制传染源、切断传播途径、保护易感者”。很多时候，保护易感者非常重要，而面对病毒最有效的方式就是疫苗。我们已经拥有了有效率98%以上的乙肝疫苗和接近100%的母婴阻断技术，这使得新生儿乙肝病毒感染率已经降至千分之几。“所以我国虽然乙型肝炎人群多，但我们觉得它可控;而没有疫苗、‘沉默流行的丙型肝炎，虽然患者少一些，却是个更棘手的问题。”

遗憾的是，丙肝疫苗的研究几乎是失败的。三十多年的研究，丙肝疫苗至今尚未被成功开发，这也让丙肝疫苗与艾滋病疫苗、流感疫苗一起，被当作疫苗开发失败的三大典型案例。“我们知道，丙肝病毒的遗传物质是单链的RNA，属于RNA病毒，遗传物质变异和漂移的速度非常快。我们设计疫苗有效的产生抗体的区域，只是在一段时间内有效，一旦病毒发生变异就无效了。这个问题在流感乃至现在的新冠病毒方面都存在。”而乙肝病毒是一种DNA病毒，它的遗传物质比较稳定，变异的区域很少，而且变异发生的区域并不是免疫保护的区域，所以疫苗激发人体产生抗体后，一直都是有效的。这就好比丙肝病毒是一个会经常易容又换装的特务，我们很难将其盯住，而乙肝病毒虽然也经常换装，但是他的体型、样貌却保持不变，抗体针对这些不变的部分发挥作用，自然就能把他抓住。

可喜的是，目前我们已经拥有了丙型肝炎特效药物，治疗效果几乎可以达到100%，而且副作用很低，这无疑非常惊人。病毒繁殖的核心是自我复制，而复制需要足够的原料。丙肝病毒的复制需要4种物质，而聪明的科学家设法让药物骗过病毒，伪装成原料供病毒使用，病毒使用了这种“不合格”的原料复制自己，就会导致繁殖失败。这就相当于给病毒做了一个“绝育手术”。这种药物的原理巧妙，动物试验也很成功，但这种药最初在人体试验中却遇到了挫折——口服后人体几乎不能吸收药物成分。

直到2007年，迈克尔·索非亚（Michael Sofia）通過两年的努力，为原来的药物升了级，研究出了更高效、能够直达肝脏细胞的化合物，结果令人惊异：联合干扰素和病毒唑或只联合病毒唑进行12周治疗，丙型肝炎患者可达到治愈效果。为纪念索非亚的贡献，这种药物分子被命名为索非布韦（Sofosbuvir），2013 年12 月6 日，美国食品药品监督管理局批准索非布韦上市。

2016年，此类药物开始进入中国，但一度价格非常昂贵，让很多患者不得不寻求国外的仿制药品。2019年，在国家医保局主导的药物谈判中，3种针对丙型肝炎的新药——艾尔巴韦格拉瑞韦片、来迪派韦索磷布韦片、索磷布韦维帕他韦片在谈判中，价格平均降幅达85%以上，原本8万元左右的疗程费用降至万元以内。目前，各地均不同程度地将丙型肝炎的治疗与药物纳入医保范畴，部分省份甚至实现全报销，患者的平均治疗费用在3000元左右。“但是，药物的普及还有一个过程，目前很多基层单位还没有引入这些药物，或是暂时还无法报销，但是随着政策的不断完善和落地，丙型肝炎防治的局面一定会逐步改善，患者也能得到更好的治疗。”

人类已经获得了一种非常成功、高效的治愈方法，疫苗的研究难上加难了。“目前国际上还有团队在研究丙肝疫苗，但主要的研究力量和资金已经转向艾滋病以及乙肝疫苗的更新上。”很多国外疫苗研究学者也表示，在极高治愈率的特效药面前，丙肝疫苗的优先度已经不及艾滋病疫苗和流感疫苗了。

〇 找到隐藏的患者，揪出沉默的杀手

尽管治疗的难度和成本已经大幅度降低，但限于疫苗缺失和隐匿性传播的特点，丙型肝炎仍然让人感觉“防不胜防”。吴教授告诉我们，丙肝病毒的感染途径和乙肝病毒、艾滋病病毒高度重叠，所以这也造成了它相对的特殊人群感染情况。

“旧高危群体”——1994年以前的输血者

在很长一段时间内，丙肝病毒最核心的传播途径是血源性传染，主要的传播途径是输血。1993年，随着病原微生物的确定与检测试剂的成熟，我国迅速开展了全面的输血检测与血液样品检测，“这样到了1994年，输血导致的丙型肝炎迅速下降到很低的水平。”吴教授说道，“目前临床上如果发现丙型肝炎患者，年龄在40～50岁，甚至更大，大都能追问到1994年以前的输血史。”

如果读者曾在1994年以前接受过输血，强烈建议及时进行丙肝病毒核酸检测，以排除感染风险。

“新高危群体”——吸毒者、同性恋群体、艾滋病患者等

丙肝病毒的传播途径与艾滋病病毒高度相似，艾滋病群体也就成为丙型肝炎的高危群体。“丙肝病毒是一种感染能力很强的病毒，极微小的量进入血液，都可能造成感染，所以共用针头或其他注射工具而造成的丙肝病毒传播风险非常高。”这也使得吸毒者成为丙型肝炎的“重灾群”。同样，虽然通过性传播感染丙肝病毒的例子相对较少，但是HIV阳性似乎会增加性病患者感染丙肝病毒的风险。

医源性感染，不可忽视的途径

由于病毒通过血液传播，所以未经过严格消毒、未使用一次性设备的侵入式操作也有造成丙肝病毒传播的可能。“目前很多非正规医疗机构也开展了针灸、打耳洞、文身等有创操作，如果消毒不严格，这些设备就可能造成丙肝病毒的传播。”另一方面，部分医院可能在感染管理和消毒制度方面出现偏差，尤其是相对偏远、落后地区或是基层管理不严格的医院、诊所，仍没能严格落实一次性设备的使用问题和消毒问题，这就可能导致聚集性的丙肝病毒感染。“曾经在基层见过一些大面积感染的‘丙肝村，溯源后发现，就是因消毒不严格、共用注射针头的诊所导致的传播事件。”2019年5月，江苏省东台市人民医院发生了69名血透患者感染丙肝病毒的事件，这就是由于血透设备消毒不充分、院感管理制度落实不严格所致。

〇 到2030年，力争消灭丙型肝炎

在2017年的世界肝炎日，世界卫生组织提出，在2030年要基本消除乙型肝炎与丙型肝炎的危害。如何做到消除，有一个相关的指标：发现率达到90%，治疗和有效率要达到80%以上，死亡率要下降65%以上。“这对于我国来说难度并不低，对乙型肝炎，可以用这10年大力推进免疫阻断计划，在成人之间进行筛查，难度虽大但希望亦然。”但是，在丙型肝炎方面，患者是潜在的，往往是“等待被发现”。一方面需要更多人引起重视，主动去接受筛查，另一方面，卫生主管部门与医院也要开展更多、更积极的工作。

“包括南京鼓楼医院，许多医院已经开展丙型肝炎的清除计划。如果在院内筛查到丙型肝炎的患者，感染科就持续追踪这位患者的去向，动员他接受RNA的检测，如果确诊，由医护人员进行单通道的服务，为他的家庭成员与密切接触人员开展筛查工作。”吴教授告诉我们，如果能够通过医院的努力，找到一位患者然后治愈他，不僅是挽救这位患者本身，更是减少了一个传染源，可以保障更多人获得安全。

“在当下，丙型肝炎已经是一种检测非常方便、可以彻底治愈、治疗费用可以接受的疾病了，高危人群一定要及时检测。”吴教授提醒。

需要注意的是，确诊患者治愈后普遍仍具有易感性，所以并不是治愈即可高枕无忧。“疾病的治愈只是一方面，切断传播途径，比如远离不洁的有创操作、避免共用针头与剃须刀等、提倡单一伴侣与保护性性交，改变原有不安全的生活方式，是避免二次感染的重中之重，这对健康人群预防感染也非常重要。”

（编辑    王    岽、杨小龙）