振幅整合脑电图评分、血清血红素氧化酶-1水平对早产儿脑损伤的早期预测价值 *

刘慧苹，蒋峰原，宋忠瑞，徐 尚，王鹏伟，杨阳阳，黄智勇，吴书晗，郭玉秀，舒桂华△

1.湖北省第三人民医院新生儿科，湖北武汉 430000;2.扬州大学临床医学院新生儿科，江苏扬州 225001；3.南京鼓楼医院集团仪征医院儿科，江苏仪征 211900

随着救治水平的不断提高，早/极早产儿的存活率已经明显增加，但早期脑损伤(BIPI)发生率并没有减少，反而呈轻微上升趋势[1]；严重者可致远期后遗症，如脑瘫、智力及运动发育落后、认知缺陷、视听功能障碍、癫痫等[2]，给社会和家庭带来沉重负担。因此，早期发现早产儿脑损伤并及时、有效地进行干预至关重要。本研究对振幅整合脑电图(aEEG)评分及血清血红素氧化酶-1(HO-1)水平进行分析，旨在探讨其在早产儿脑损伤早期预测中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年9月至2019年6月在扬州大学临床医学院分娩且24 h内转入新生儿重症监护病房的78例早产儿作为研究对象。纳入标准：胎龄≤34周；出生体质量≤1 500 g。排除标准：有神经系统感染、畸形、先天性遗传代谢性疾病、染色体疾病及胆红素脑病、其他器官严重畸形者。根据头颅磁共振成像(MRI)及B超结果将纳入研究的早产儿分为脑损伤组和无脑损伤组，脑损伤组又分为脑室周围-脑室内出血(PIVH)组和脑室周围白质软化(PVL)组(PVL合并有PIVH者纳入PVL组)。PIVH组23例，PVL组10例，无脑损伤组45例。本研究经医院伦理委员会批准，家长对本研究均知情，并签署同意书。3组间一般资料(性别、胎龄、出生体质量及分娩方式等)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 三组患儿一般资料比较

1.2方法

1.2.1血清HO-1检测 所有入选患儿均于出生后24 h采集2 mL静脉血置于含EDTA-K2抗凝剂的采血管中，应用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清HO-1水平。试剂盒为常州英格尔公司生产，操作流程严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.2aEEG监测 患儿出生后1周内采用美国尼高力公司生产的Nicolet Monitor脑功能监测仪行aEEG监测，每次监测时间不少于4 h。aEEG评分：参照Burdjalov aEEG评分系统[3]，分别从5 个方面进行评分，即aEEG 图形连续性(Co) 、睡眠觉醒周期(Cy) 、下边界值(LB) 、带宽(B) 和下边界值及总分(T)，分值范围0～13分，分值越低，提示脑损伤越重。

1.2.3影像学检查 出生后2 ～3 d 常规行床旁头颅超声检查,出院前每周或隔周复查1次(检查显示异常者每周复查1次直至出院，检查显示正常者隔周复查1 次直至出院或出院前复查1次)。出院前或纠正胎龄40周时行头颅MRI检查。头颅超声判定标准[4]，PIVH：室管膜下或脑室内呈强回声反射；PVL：侧脑室外上方回声增强，部分辐射皮质下，2周左右转变为低回声多发小囊腔改变。头颅MRI判定标准[4]，PVL：脑白质区发现局灶性异常信号。

2 结 果

2.13组间aEEG评分、血清HO-1水平的比较 PIVH组、PVL 组aEEG评分均低于无脑损伤组，而血清HO-1水平均高于无脑损伤组(P<0.01)；PIVH 组与PVL 组aEEG评分、血清HO-1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2脑损伤组和无脑损伤组aEEG监测结果的比较 脑损伤组33例患儿中，aEEG正常1例(3.03%)，aEEG异常32例(96.97%)，其中轻度异常12例(36.36%)，重度异常20例(60.61%)；无脑损伤组45例患儿中，aEEG正常41例(91.11%)，异常4例(8.89%)，其中轻度异常3例(6.67%)，重度异常1例(2.22%)；两组比较差异有统计学意义(χ2=72.15,P<0.01)。

表2 3组早产儿aEEG评分、血清HO-1水平比较

2.3血清HO-1水平与aEEG评分的相关性分析 血清HO-1水平与aEEG评分呈负相关(r=-0.683，P<0.01)，见图1。

图1 血清HO-1水平与aEEG评分的相关性散点图

2.4aEEG评分、血清HO-1水平用于早产儿脑损伤的早期预测的效能 约登指数、灵敏度、特异度、最佳临界值及AUC见表3，ROC曲线见图2。

表3 aEEG评分、血清HO-1水平单独和联合用于早产儿脑损伤早期预测的效能

图2 aEEG评分、血清HO-1水平用于早产儿脑损伤早期预测的ROC曲线

3 讨 论

早产儿由于脑血管结构发育未成熟，自主调节能力差，功能不完善，对感染、缺氧缺血等因素灵敏度高，较足月儿发生脑损伤的风险明显增加[5]。早产儿脑损伤已成为早产儿常见疾病之一及死亡的主要原因[6]，存活者常并发脑瘫、智力发育障碍等。因此，及早发现早产儿脑损伤，并及时、恰当地处理，一定程度上可降低其伤残率、病死率。

早产儿脑损伤由于早期症状呈非特异性，且临床表现隐匿，目前诊断主要依靠神经影像学检查。头颅B超对颅脑中央部位白质损伤有较高的灵敏度及特异度，可以动态监测早产儿脑部疾病的演变过程，且可床边操作，因而常作为评判早产儿脑损伤的首选方法[7]。头颅MRI检查为多参数成像，在反映脑成熟度方面具有较高的灵敏度，有助于判断早产儿脑损伤的发生时间，对于早期发现弥漫性脑白质损伤不伴有囊变和局灶性PVL较头颅B超更有优势，特别是弥散加权像(DWI),对PVL早期诊断的灵敏度更高[8]。头颅B超对诊断弥漫性PVL和软化微小病灶(小于5 mm)灵敏度较差[9]；早/极早产儿出生后早期生命体征常不稳定，需床旁辅助机械通气，离开病区行头颅MRI检查的风险大，扫描时间久，头颅超声、MRI检查均存在一定的局限性。因此，寻求操作更简便、可行、灵敏、特异、易于分析、安全的临床监测方法显得尤其重要。

aEEG是单通道、时间压缩脑电图监测，弥补了常规脑电图电极安置复杂及监测要求特殊等缺陷，为近年来新生儿重症监护病房床旁连续脑电监测的一种操作方便、图形直观的有效评估方法。本研究显示，脑损伤组aEEG异常率高于无脑损伤组；PIVH组、PVL 组aEEG评分均低于无脑损伤组，与文献报道基本一致[10]，表明aEEG评分系统亦可作为临床早期预测早产儿脑损伤的手段。HO-1是一种细胞分解血红素的关键酶，广泛存在于各组织细胞微粒体中，在生理状态下只有少量表达，而在缺氧、缺血、应激及细胞因子等因素的作用下可诱导其表达。其作用机制为脑损伤后促进血浆血红蛋白(Hb)与触珠蛋白(Hp)结合形成Hb-Hp 结合物，可被清道夫受体蛋白CD163摄取，在内质体中分解为血红素[11]。血红素为一种强氧化物，具有很强的神经毒性，易造成继发性脑损伤。血红素生成后转移至溶酶体中，HO-1可催化其代谢为无神经毒性的亚铁离子、一氧化碳及胆绿素，发挥神经细胞的保护作用。有文献报道，血清HO-1水平可反映新生儿缺氧缺血脑病的病情危重程度[12]。本研究中，PIVH组、PVL 组HO-1水平均高于无脑损伤组，提示早产儿脑损伤发生时血清HO-1水平反应性上升，可能通过抗氧化和抑制炎性反应等作用减轻细胞损伤，起到保护神经细胞的关键作用[13]；同时，相关性分析显示血清HO-1水平与aEEG评分呈负相关；表明血清HO-1水平和aEEG评分可反映早产儿早期脑损伤程度。

本研究发现，aEEG评分、血清HO-1水平及两者联合用于早产儿脑损伤早期预测的灵敏度、特异度均较高；但两者联用的灵敏度及AUC均高于单用aEEG评分、血清HO-1水平。

综上所述，aEEG评分、血清HO-1水平均可作为预测早产儿早期脑损伤的灵敏、特异指标，但两者联用较单用aEEG评分或血清HO-1水平能更好地发现早产儿早期脑损伤。