肝癌患者手术前后血清AFP、γ-GT、ApoA1水平变化及临床意义

黄庆国 汤鸿 李鹏泽 朱载阳

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，手术是肝癌最主要的根治性治疗手段，但术后5年总生存率仅为50%，5年复发率可达60%～70%乃至更高［1］。因此，如何降低术后复发与转移、延长患者生存期，成为相关领域的研究重点。在术后定期随访中，采用效率较高的血清指标预测患者预后，对复发转移高危患者个性化监测、及时治疗十分重要。姚明解等学者［2］的研究显示，术前甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）与肝癌患者的预后有关。谢青云等学者［3］的研究也显示，血清AFP、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）水平与肝癌患者介入治疗手术效果相关。近年来肝癌的脂质代谢异常逐渐被关注，与正常细胞相比，肿瘤细胞的脂肪酸则从头合成增强［4］。肝脏是载脂蛋白A1（ApolipoproteinA1，ApoA1）的主要合成器官［5］，ApoA1 是高密度脂蛋白的主要蛋白质成分［6］，ApoA1 能反映机体脂代谢情况，且与肝功能关系密切。但目前较少有研究关注肝癌患者手术后AFP、γ-GT、ApoA1 对患者预后的影响，现将探究肝癌患者手术前后AFP、γ-GT、ApoA1 水平变化情况及临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料与试剂

1.1.1 临床资料

选择本院2013年1月至2017年12月间收治的180 例行肝癌手术治疗的患者临床资料。其中男性144 例、女性36 例，年龄40～78 岁，平均年龄（53.27±11.84）岁。乙肝表面抗原阳性者156 例，合并其他肝病者52 例，有肝癌家族史者21 例。肿瘤数量：单发者140 例、多发者40 例。有门静脉癌栓者26 例。分化程度：低分化者21 例、中分化及高分化者159 例。有淋巴结转移者27 例。累及脉管者114 例。

纳入标准：①均经病理检查确诊为原发性肝癌者；②符合肝癌根治术指征者；③首次手术治疗者；④术前未接受放化疗等抗癌治疗者；⑤所有患者及家属均已签署知情同意书。排除标准：①其他器官严重功能不全者、严重全身性疾病者；合并其他恶性肿瘤；②免疫性疾病者。

1.1.2 试剂/仪器

AFP 测定试剂盒（化学发光法），由亚辉龙生物科技有限公司提供；γ-GT 试剂盒，由江莱生物生物科技有限公司提供；ApoA1 试剂盒（免疫比浊法），由生之源生物科技有限公司提供。仪器：CTK132C 型自动离心机（湘仪仪器有限公司）、AU480 型自动生化分析仪（日本奥林巴斯株式会社）。

1.2 方法

所有肝癌患者均于术前、术后7 d 分别采集空腹外周静脉血3 mL，3 500 r/min 离心5 min 后，收集上清液-20℃保存待测，采用化学发光法测定患者AFP 水平，采用酶联免疫法测定γ-GT 水平，采用免疫比浊法测定ApoA1 水平。

1.3 统计学处理方法

采用SPSS 19.0 软件进行分析，计量资料以（±s）表示，呈正态分布行t检验，偏态分布计量数据以中位数（四分位间距）表示，行非参数检验，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存期对比采用log-rank 法，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝癌手术前后AFP、γ-GT、ApoA1 水平变化情况

肝癌患者术后7 d，肝癌患者AFP 均低于术前，ApoA1 均高于术前，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 肝癌手术前后AFP、γ-GT、ApoA1 水平变化情况比较（±s）Table 1 Changes of levels of AFP，γ-GT and ApoA1 before and after liver cancer surgery（±s）

表1 肝癌手术前后AFP、γ-GT、ApoA1 水平变化情况比较（±s）Table 1 Changes of levels of AFP，γ-GT and ApoA1 before and after liver cancer surgery（±s）

时间术前术后7 d t 值P 值n 180 180--AFP（μg/L）313.17±87.93 23.71±5.04 44.094＜0.0001 γ-GT（U/L）72.25±4.97 58.53±10.60 15.723＜0.0001 ApoA1（g/L）0.79±0.32 0.89±0.22-3.455＜0.0001

2.2 手术前后AFP、γ-GT、ApoA1与肝癌复发的关系

ROC 曲线显示手术前后AFP、γ-GT 和术后ApoA1均是诊断肝癌复发的有效指标，ROC曲线下面积（AUC）中，术前AFP 诊断肝癌复发AUC 最大，为0.695，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见图1、表2。

图1 手术前后AFP、γ-GT、ApoA1 诊断肝癌术后复发的ROC 曲线Figure 1 ROC curves of AFP,γ-GT and ApoA1 before and after surgery in the diagnosis of recurrence after liver cancer surgery

表2 手术前后AFP、γ-GT、ApoA1 与肝癌复发的关系Table 2 Relationship between AFP，γ-GT and ApoA1 before and after surgery and liver cancer recurrence

2.3 术前AFP、γ-GT、ApoA1 水平与临床病理特征的关系

肝癌术前AFP、γ-GT 的高值者在多发肿瘤、有门静脉癌栓、组织低分化中占比均高于低值者（P＜0.05），肝癌术前ApoA1 高值者肿瘤多发、组织低分化中占比均低于低值者（P＜0.05），肝癌术前AFP高值者累及脉管中占比均高于低值者（P＜0.05），肝癌术前γ-GT 高值者淋巴结转移者占比高于低值者，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 术后AFP、γ-GT、ApoA1 与患者生存的关系

术后AFP、γ-GT 高值生存率、生存期均低于低值者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；术后ApoA1高值者生存率、生存期高于生存期低值者，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4、图2。

2.5 随访结果

180 例患者随访至12 个月复发55 例、1年复发率30.56%，18 个月总复发68 例、总复发率37.78%。180 例患者随访至12 个月生存141 例、1年生存率78.33%，18 个月总生存121 例、总生存率67.22%。

3 讨论

目前已有部分研究探讨如何预测肝癌患者的不良预后风险，血清指标检测操作便利、可行性高，在肝癌诊治及疗效评估中发挥重要作用。有研究显示，术前AFP 是影响肝癌患者术后复发、预后的独立危险因素［7-8］。但不同研究在手术前后AFP 预测肝癌预后的效能、最佳临界值方面，仍存在分歧。同时有研究发现，HBV 相关肝癌患者血清ApoA1 水平与其TNM 分期等多个临床特征均相关［9］。还有证据显示，γ-GT 是诊断肝癌、评估肝癌疗效的有效指标［10-11］。而脂质分子及其衍生物与临床结局之间的相关性已在许多癌症中得到广泛证实，但ApoA1 等在预测肝癌预后的价值仍未知，故本研究进行探讨。

AFP 是一种特异程度较高的肝癌标志物，常在肝癌患者中高表达。影像学检查显示，AFP 阳性肝癌的病灶往往分期更晚、生物学行为危险程度更高［12］。分子医学相关文献则指出，AFPmRNA阳性表达与门静脉侵犯、肝内转移相关，与患者术后复发转移关联密切［13］。本研究结果显示术前AFP 高值肝癌人群具有更多复发危险因素。值得关注的是，术后AFP 高水平患者术后复发风险也更高，推测其原因可能是，高AFP 水平表示患者手术切除范围不足、循环肿瘤数量较多及更多的微血管侵犯等。在患者生存中也可观察到，术后AFP 高值者生存期和生存率也更低。

表3 术前AFP、γ-GT、ApoA1 水平与临床病理特征的关系［n（%）］Table 3 Relationship between levels of AFP，γ-GT and ApoA1 before surgery and clinicopathological features［n（%）］

表4 术后AFP、γ-GT、ApoA1 与患者生存期的关系Table 4 Relationship between AFP,γ-GT and ApoA1 after surgery and patient survival time

图2 术后AFP、γ-GT、ApoA1 高值和低值患者生存曲线Figure 2 Survival curves of patients with postoperative high and low AFP，γ-GT，ApoA1

本研究结果这说明γ-GT 水平与肝癌肿瘤组织侵袭程度相关。γ-GT 在肝脏内合成，主要分布在肝细胞膜和微粒体上，其作用是催化谷胱甘肽上氨酰基的转移［14］。因此当患者表现出异常升高的γ-GT 水平时，考虑肝细胞癌变后合成过多γ-GT，生理功能恢复不佳，术后γ-GT 高值肝癌患者生存期、生存率均更差。本研究结果显示，术前ApoA1不是预测肝癌复发的有效指标，但术后ApoA1 高值者生存期更长、总生存率更高。近年来，异常脂代谢已被证实是癌细胞中至关重要的代谢重编程过程［15］。载脂蛋白A 在胆固醇代谢中起重要作用，其降低可能与癌变肝细胞功能损害有关，致使患者脂代谢异常。术后ApoA1 水平高说明病灶清除有效、肝功能恢复情况良好，进而改善患者预后。

综上所述，肝癌患者术后AFP 和γ-GT 水平下降、ApoA1 水平升高，术前后AFP 和γ-GT 预测肝癌术后复发、生存效能良好，术后ApoA1 则是预测肝癌患者预后的有效指标。