1例先天性膈疝患儿围手术期的药学监护*

刘茂昌，徐华，周佳，谢伟

(1.华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院药学部，武汉 430016；2.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092；3.上海交通大学医学院附属新华医院小儿重症医学科，上海 200092)

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是由于胚胎发育异常导致膈肌缺损并伴有肺发育不良及新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)等病理、生理改变的先天性疾病。尽管CDH治疗技术在逐步发展，其病死率仍高达约35%[1]。CDH生后治疗主要是通过外科手术使疝入胸腔的腹内脏器复位并修补膈肌缺损，但由于围手术期常出现的严重并发症(如PPHN、心力衰竭、休克、严重酸碱失衡等)而影响预后。维持CDH患儿呼吸循环功能稳定是提高治疗成功率的关键[2]，也是临床药师参与用药监护的首要关注点。笔者在本文围绕1例重症CDH患儿从入科到术后成功撤离呼吸机的治疗经过，从优化镇静镇痛、抗感染方案制定以及血管活性药物选择等方面探讨该病种的药学监护思路及专业要点，以期为儿科临床药师建立良好的临床药物治疗思维提供参考，为协助提高CDH患儿存活率发挥积极作用。

1 病例介绍

患儿，女，胎龄40周，体质量2700 g，试管婴儿，主诉：胎检发现膈疝畸形22周。患儿孕18周时于外院B超提示胎儿膈疝，孕26周我院复查超声示左侧膈疝(肺头比0.88)，2017年11月17日孕40周行剖宫产娩出，出生时Apgar评分9-9-10分，断脐前予气管插管，经初步复苏后球囊加压给氧下转入小儿外科重症监护病房(PSICU)继续诊治。

2 治疗经过

2017年11月17日入科后予呼吸机辅助通气(高频振荡模式)、禁食、胃肠减压及留置导尿管。初始治疗包括：咪达唑仑3 mg·kg-1·min-1联合右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1，多巴酚丁胺3 mg·kg-1·min-1，维生素K1，5%碳酸氢钠。2017年11月19日患儿血压仍低，加用多巴胺5 mg·kg-1·min-1；同时启用静脉营养支持。2017年11月20日行左侧膈疝修补术，术中留置胸引管，镇静可，人机合拍。术后当天发热，体温最高38.5 ℃，WBC、N%、CRP及PCT均升高明显，启用头孢吡肟30 mg·kg-1，q12h抗感染治疗。查肝肾功能提示低蛋白血症并肌酐升高(94.0 μmol·L-1)，予人血白蛋白对症支持并继续监测24 h平均尿量。2017年11月21日患儿血压维持尚可，24 h平均尿量3.5 mL·kg-1·h-1，仍有发热，复查CRP较前有所下降，WBC、N%仍高，予加用替考拉宁抗感染。同时镇静药、血管活性药剂量根据临床评估进行调整。2017年11月23日患儿出现人机对抗，有低热，心率161次·min-1，血压波动在(42～50)/(30～37) mmHg，血氧饱和度(SpO2)80%～93%，胸部X线片回报双肺纹理增强。咪达唑仑与右美托咪定剂量已分别上调至7 mg·kg-1·min-1及0.5 μg·kg-1·h-1，镇静效果仍不理想，且循环不稳定，临床药师建议停右美托咪定，应用咪达唑仑联合芬太尼镇静镇痛，医生予采纳。当前在多巴酚丁胺5 mg·kg-1·min-1联合多巴胺10 mg·kg-1·min-1治疗下仍有心力衰竭表现，启用去甲肾上腺素，初始剂量0.1 μg·kg-1·min-1。患儿血培养回报示鹑鸡肠球菌(万古霉素、替考拉宁耐药，利奈唑胺敏感)，停替考拉宁改用利奈唑胺抗感染。2017年11月24日人机合拍，复查肌酐值89.2 μmol·L-1，24 h平均尿量为4.47 mL·kg-1·h-1，WBC、N%及CRP指标仍高，PCT 1.44 ng·mL-1，头孢吡肟剂量调整为50 mg·kg-1，q8 h。2017年11月26日患儿体温正常，呼吸尚平稳，肺部可及少许湿啰音，血压稳定于(50～60)/(35～40) mmHg，SpO2稳定于约90%，肌酐76.2 μmol·L-1，24 h平均尿量5.2 mL·kg-1·h-1。停用多巴酚丁胺，继予去甲肾上腺素强心升压，多巴胺改善微循环；营养方面启用5%葡萄糖注射液鼻饲。2017年11月29日患儿低热，呼吸稍促，两肺闻及少许湿啰音，胸引流通畅，心率116次·min-1，血压及SpO2维持可。痰培养回报鲍曼不动杆菌(美罗培南耐药，头孢哌酮舒巴坦中介，米诺环素敏感)，复查胸部X线片。根据患儿喂养耐受情况开始逐渐加奶；停用去甲肾上腺素，进一步下调呼吸机参数。2017年11月30日患儿镇静可，仍有发热(体温最高38.3 ℃)，呼吸稍促，两肺闻及少许湿啰音，心率124次·min-1，血压74/43 mmHg，SpO292%。胸部X线片示左下肺片状模糊影，痰培养再次回报鲍曼不动杆菌(药敏同前)。临床药师建议停头孢吡肟，改为头孢哌酮舒巴坦80 mg·kg-1，q8h联合美罗培南20 mg·kg-1，q8h。咪达唑仑、芬太尼剂量下调，为撤机作准备。2017年12月5日患儿无发热，呼吸平稳，两肺未及明显湿啰音，撤机，改头罩吸氧5 L·min-1，血培养复查阴性，WBC、N%及CRP正常。2017年12月7日停用利奈唑胺，查肾功能示肌酐值47.6 μmol·L-1正常。后续治疗包括：继续控制肺部感染(1周后复查胸部X线片并停药)、对症支持(人血白蛋白等)及营养支持。出科诊断：先天性膈疝(左侧)、新生儿肺炎、血流感染。患儿住院期间主要实验室检查结果见表1，治疗过程中使用的主要药物见表2。

3 讨论

3.1镇静镇痛方案优化 患儿入科后予高频振荡通气，初始选用咪达唑仑联合右美托咪定镇静，并采用Comfort-B镇静评分[3]指导剂量调整。从品种角度分析：咪达唑仑是儿科常用的苯二氮类镇静药物，其对循环系统影响较小，主要不良反应为剂量依赖性呼吸抑制，患儿呼吸方面有机械通气支持，启用咪达唑仑较安全。右美托咪定属于高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有中枢性抗交感和抗焦虑作用，对呼吸无明显抑制[4]，且兼具一定的镇痛作用，与咪达唑仑联用具有良好的协同效应。

表1 主要实验室检查结果

表2 主要治疗药物

患儿术后第3天出现人机对抗，镇静效果不理想，需考虑手术伤口疼痛原因可能。理论上继续上调右美托咪定剂量或许可以改善镇痛镇静效果，但大剂量下该药引起心动过缓及低血压风险也显著增加，这对于膈疝患儿十分危险甚至致命，故临床药师与医师讨论后决定应用阿片类镇痛药物而非继续提高镇静药物剂量。吗啡、芬太尼和舒芬太尼是常用的阿片类镇痛药，如何选择亦需考虑其对患儿循环功能的影响。其中吗啡可导致组胺大量释放，进而引起血管舒张及血压下降，相比而言，芬太尼和舒芬太尼对循环影响小，且芬太尼尤其适用于循环功能不稳定并持续肺动脉高压的患儿[5]。基于以上，临床启用芬太尼。由于新生儿肝、肾功能发育尚不完善，芬太尼在负荷剂量2 μg·kg-1后，初始维持剂量选择1 μg·kg-1·h-1并动态调整。后续在呼吸机参数逐步下调阶段，为刺激患儿自主呼吸恢复，镇静镇痛药物配合着逐渐减量。至2017年12月5日患儿成功撤机，由于咪达唑仑使用时间长，累计剂量较大，存在呼吸抑制风险，因此在撤机后1周内需密切监测患儿呼吸及氧合情况。

3.2抗感染治疗方案分析 患儿术后出现发热并感染指标升高，首先考虑切口感染或腹腔感染可能，同时由于存在各种侵入性导管，血流感染亦不能排除，行血培养送检。当天查胸部X线片回报双肺纹理增强，结合患儿呼吸及SpO2尚平稳，肺部不是目前主要感染部位。关于可能的病原菌，患儿入住PSICU，院内获得性G-杆菌首先考虑，另外链球菌、葡萄球菌在新生儿感染中也较为常见。因此，初始经验性治疗选择了广谱头孢吡肟抗感染。次日患儿体温仍有波动，血常规指标仍高，临床加用替考拉宁以覆盖肠球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等。随后血培养回报示鹑鸡肠球菌(万古霉素、替考拉宁均耐药)，且患儿存在多项耐万古霉素肠球菌感染的危险因素[6]，故调整为利奈唑胺抗感染。后续患儿复查胸部X线片示团片状影，并再次出现发热及呼吸急促，期间两次痰培养均回报鲍曼不动杆菌生长。对于呼吸道分离的鲍曼不动杆菌的处置，在用药方案选择之前，其重点和难点在于区分定植菌与感染菌[7]。经医师与临床药师讨论后，选择启用大剂量头孢哌酮舒巴坦联合美罗培南治疗策略，之所以考虑感染菌可能性大，理由有：①影像学上患儿出现新的肺部阴影，同时有呼吸急促等临床表现；②机械通气时间长且合并肺发育不良等基础疾病；③患儿病情出现反复在时间上与鲍曼不动杆菌分离相符合；④2次合格痰标本回报相同病原菌。随后患儿临床症状及感染指标均逐渐改善，在利奈唑胺及大剂量头孢哌酮舒巴坦使用期间，也对患儿血小板计数及凝血功能进行了密切监测。值得一提的是，患儿手术前后肌酐值的波动已满足急性肾损伤(Ⅰ期)诊断标准[8- 9]，关于是否需要将头孢吡肟、美罗培南等经肾排泄药物进行积极减量，经讨论认为：除了肌酐值，尿量也是儿科评价肾功能的关键指标，期间监测患儿尿量情况满意；其次膈疝患儿因循环不稳定而肾灌注不足时，亦可导致肌酐值波动，其动态变化趋势更具临床参考价值；此外感染是当时主要矛盾，抗菌药物剂量不足时会增加耐药菌治疗失败风险。故临床团队决定抗感染方案暂不调整，继续监测肌酐值及尿量并动态评估。最终患儿感染得到有效控制，呼吸循环稳定后复查肌酐值恢复正常。

3.3血管活性药物的选择 改善循环功能、稳定血流动力学是膈疝患儿治疗的关键，其中涉及血管活性药物的选择和剂量调整。患儿入院予多巴酚丁胺强心，以保证足够的心输出量，但其主要在于增加心排血量，对血压影响不明显，故后续加用多巴胺维持血压。后者兼具强心和升压效应，存在剂量受体效应，当剂量小于5 mg·kg-1·min-1时，其对外周血管阻力影响小，综合效应为轻度增加心输出量，升压效果有限。因此药师建议多巴胺初始剂量选择5 mg·kg-1·min-1，并依据其单剂药效维持时间，可每隔10 min根据血压变化情况进行剂量滴定，每次滴定幅度1～4 mg·kg-1·min-1，使多巴胺尽量维持在中等剂量范围5～10 mg·kg-1·min-1。患儿期间在多巴酚丁胺5 mg·kg-1·min-1联合多巴胺10 mg·kg-1·min-1下血压仍低并伴有心力衰竭表现。关于血管活性药物后续策略，临床药师在早查房中建议加用去甲肾上腺素，分析如下：①多巴酚丁胺、多巴胺在大剂量时尤其需关注对心率的影响，若继续上调二者用量，心动过速风险也将大大增加。②去甲肾上腺素因血管收缩效应强而具有良好的升压作用，且对心率影响相对较小[10]。③对于CDH患儿，去甲肾上腺素可提高体循环压力，使动脉导管水平上肺循环向体循环右向左分流减少，有利于改善缺氧；同时肺血管阻力进一步下降，回心血量增加，从而改善重要脏器灌注。需要强调一点，当血管活性药物疗效不佳时，临床首先会考虑是否由于剂量不足所致，但CDH通常合并缺氧，而缺氧导致严重酸中毒时会使体内α及β受体敏感性下调[11]，此时相比增加药物剂量，及时纠正酸中毒、维持内环境稳定更为关键。

通过参与本例先天性膈疝患儿围手术期的治疗经过，临床药师体会可以从以下方面为该病种患儿提供专业药学监护：①根据相关药物的特性差异协助临床优化镇静镇痛方案，采用标准化评分系统进行药物疗效评估及参与临床镇静镇痛管理。②在血管活性药物选用上，将不同品种的药理学特性、患儿病理生理状态以及当前血流动力学情况进行综合分析，并针对具体品种的使用细节给予临床充分的药学技术支持。③培养良好的抗感染临床思维能力，结合本病区常见病原菌及耐药趋势情况，将抗菌药物的抗菌谱特点、药动学药效学特性及不良反应等知识转化为抗感染方案的优化及调整。药师通过上述临床实践，协助临床医师进行用药决策，真正实现药师和医生多方位合作，为重症患儿安全合理用药发挥积极作用。