依帕司他的药理作用及临床应用

（上海市宝山区友谊街道社区卫生服务中心，上海 201999）

全世界范围内影响人们正常生活节奏以及质量的一类重大疾病便是糖尿病，同时其并发症也给患者造成了严重的伤害。依帕司他属于作用于多元醇通路的一种特异性药物，临床上主要用其来进行治疗糖尿病慢性并发症。该药物治疗糖尿病慢性并发症安全、高效率，能够可逆性的抑制多元醇代谢过程中葡萄糖代谢为山梨醇的醛糖还原酶，而近期的研究资料显示该过程和糖尿病性合并症的发病机理相关[1-3]。具体报告如下。

1 依帕司他的药理作用

1.1 多元醇通路和糖尿病慢性并发症

首次将多元醇通路和糖尿病慢性并发症联系起来是因为1959年有学者发现患有白内障的糖尿病大鼠晶体内含有山梨醇。随后的相关研究证实了多元醇通路的异常激活和糖尿病慢性并发症有着紧密的联系。如今临床上已经深入的了解和研究了多元醇通路异常激活从而引起了糖尿病慢性并发症的分子机制。多元醇通路包括有两个步骤：第一步是葡萄糖在醛糖还原酶的作用下转变为山梨醇；第二步是山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下转变为果糖。醛糖还原酶属于醛酮还原酶大类，形象的来说是多元醇通路限制速度的酶。该酶能够将羰基化合物尤其是含有毒素的醛类还原成醇，在机体的解毒功能中起到了至关重要的作用。醛糖还原酶的辅助酶属于还原型的辅助酶II，提供葡萄糖还原需要的氢，脱氢以后，会转变为氧化型的辅助酶。通常情况下大概有细胞内葡萄糖的5%进入到了多元醇通路。而在糖尿病状态下，通路异常激活，细胞内进入到多元醇通路的葡萄糖可以占到总量的30%。此时，会出现一些不良的反应。具体如下：当大量的葡萄糖进入到多元醇通路变成山梨醇，等摩尔数的还原型的辅助酶II被氧化成了氧化型的辅助酶，几乎消耗掉了细胞内的还原型的辅助酶II。而该酶在细胞内的作用不可替代，因此，会引起细胞功能性紊乱；多元醇通路的异常活跃增加了山梨醇脱氢生成的还原型辅助酶I，升高了细胞内还原型辅助酶I的含量，最终激活了二酰甘油以及蛋白激酶C的信号通路；山梨醇和果糖都属于极性很强的化合物，不可以自由的通过细胞膜，在山梨醇异常激活的状态下，两种化合物在细胞内累积，升高了细胞内的渗透压，造成了细胞内的渗透应激，此种情况会损伤细胞的功能，神经功能包括在内，进而出现一些并发症；山梨醇在细胞内的不断累积会形成渗透压梯度和高水平的葡萄糖与肌醇载体的竞争性结合，降低了细胞内的肌醇含量，而肌醇主要是用于维持细胞内包括神经细胞的正常功能，因而会严重影响细胞的正常功能。

1.2 多元醇通路的干预措施

研究出特意的用来抑制醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的抑制剂，阻断其通路，进而达到治疗疾病的目的。随着对醛糖还原酶的结构、催化机制，与底物和辅酶的相互作用机制等方面的深入研究和认识，研发出对应的抑制剂来治疗糖尿病慢性并发症。最先用到临床上的醛糖还原酶抑制剂是索比尼尔，该药物起到一定的治疗糖尿病慢性并发症的作用，然而因治疗后出现的不良反应较多而停止使用。目前值得一提的是依帕司他抑制剂。

2 依帕司他的临床应用

2.1 对糖尿病神经病变的作用

糖尿病最常见的慢性并发症就是糖尿病神经病变，临床上对于该疾病的治疗还存在一定的难题，而依帕司他的出现为治疗该疾病提供了新的希望和途径。姚勇利，白秀玲等探讨高原地区采用依帕司他治疗II型糖尿病周围神经病变患者，患者在血糖、血脂以及血压控制方面都合格，给予其抗血小板累计和改善微循环的治疗措施。对照组一天口服三次剂量为0.5mg的甲钴胺，实验组一天口服三次剂量为50mg的依帕司他。治疗后两组患者的外周神经症状均有所改善，对照组总有效率为65.0%，实验组为92.4%，结果具有显著性差异（P＜0.05）；对照组67例患者中出现了3例眩晕和心悸，2例恶心以及上腹部不舒服，一直服药，3-5天后症状有所缓解，两组患者都没有出现严重的不良反应；两组患者肝功能和肾功能在治疗前后差异不具有统计学意义（P＞0.05）[2]。

2.2 依帕司他对高血压早期肾损害的影响

陈萍研究了依帕司他对高血压早期肾损害的影响。所选患者的血压均控制正常，治疗组在对照组正常治疗基础上加用剂量为150mg/d的依帕司他治疗。治疗时长为半年，比较治疗前后两组患者血压、体重指数、血浆超敏C-反应蛋白（使用免疫透射比浊法）、白介素6（利用放射免疫法）、肌酐、肌酐清除率以及24小时尿白蛋白指标情况。此外，选用常规的生化测定监测丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血肌酐、血尿酸、尿素氮以及尿肌酐等。治疗过程中注意记录患者的不良反应发生情况。治疗后发现实验组患者血肌酐、血浆超敏C-反应蛋白、白介素6以及24小时尿白蛋白数值均降低了，Ccr通过血量增多，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组患者都没有出现明显的不良反应，也没有出现因发生不良反应而退出研究的患者。实验组34例患者中出现了2例的轻度恶心和呕吐，采取相应的治疗措施后症状消失，没有发现转氨酶显著升高以及皮疹的患者；药物的副作用一般是肠胃道出现不适，但是不适感比较轻微，患者可以忍受，也可以自行缓解；采取治疗手段后两组患者的血压高低、心率快慢、肝功能以及血常规数值等安全性的指标的变化比较小，结果不具有统计学意义（P＞0.05）。