单次伽玛刀治疗复发高级别胶质瘤进展的相关因素分析

黄小琴，周丽梅，吕东来

（解放军联勤保障部队第901 医院肿瘤科，安徽合肥 230031）

高级别胶质瘤是一种预后极差的原发神经系统恶性肿瘤。目前对于初诊高级别胶质瘤的标准治疗模式是手术切除后辅助放射治疗并替莫唑胺同步及序贯化疗。然而即使经过这样高强度的标准治疗，高级别胶质瘤患者的中位总生存时间也仅16 个月［1］。绝大多数患者都会在初始肿瘤边缘的2 cm 范围内发生复发进展，更为严峻的是，对于这类复发恶性胶质瘤患者的治疗目前却没有达成共识。复发肿瘤的高度浸润性和患者的不良临床状况常常使患者无法进行二次或三次手术切除，并且由于正常组织剂量的耐受性，也难以再行标准模式适形放疗。而伽玛刀作为立体定向放射外科中的一种重要诊疗技术，在多种复发性局部良恶性肿瘤的治疗中均被证明有效，特别是对于肿瘤体积较小且不能耐受手术的患者［2－3］。然而应用伽玛刀或其他立体定向放射外科手段治疗复发高级别胶质瘤依然难以避免治疗后肿瘤再次进展，并且不同的治疗中心对于疗效的报告也存在不少偏差［4］。截至目前，对于这种立体定向放射外科治疗复发恶性胶质瘤后再次进展的相关因素研究极少。本研究回顾性分析了我科使用单次伽玛刀进行复发高级别胶质瘤治疗的患者的临床特征和再次复发进展的相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2009 年6 月至2016 年12 月收治的57 例复发恶性胶质瘤患者为研究对象，年龄18～71 岁，平均年龄（55.6±13.2） 岁；男46 例，女11 例，全部患者均经病理学诊断为胶质瘤。WHO 神经系统肿瘤分级Ⅲ级19 例，Ⅳ级38 例。肿瘤直径（2.1±1.1） cm （其中仅5 例患者存在多病灶，因数量较少，在后续分析中不单独列为检验因素，多病灶患者将计算各病灶最长径之和）。初次手术后，49 例接受过替莫唑胺辅助化疗，全部患者接受过辅助适形放射治疗。伽玛刀治疗后未再行辅助化疗或仅行≤2 周期化疗患者17 例，完成＞2 周期辅助化疗患者40 例。初次就诊时没有患者曾接受立体定向放射治疗。

1.2 纳入标准 （1） 初步诊断时经组织学验证的WHO 神经系统肿瘤分级Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤；（2）根据标准治疗包括手术、放射治疗和化疗后的神经肿瘤学评估标准（Revised Assessment in Neuro－Oncology，RANO） 诊断为复发；（3） 伽玛刀治疗仅用于复发性肿瘤；（4） 伽玛刀治疗之前和之后均行MRI 增强扫描；（5） 预期患者生存期＞3 个月；（6） 东方合作肿瘤学团体（eastern cooperative oncology group，ECOG） 发布的体力状况评分≤2。

1.3 排除标准 （1） 先前接受过伽玛刀治疗；（2） 初诊为WHO Ⅰ级或Ⅱ级胶质瘤；（3） 拒绝或难以完成神经导航下立体定向活检的患者。

1.4 治疗方法 本组病例均采用深圳一体医疗公司生产的Luna260 型月亮神伽玛刀治疗系统，治疗前局麻下安装头部固定立体框架，然后进行薄层核磁共振T1 无间隔加权增强扫描获得图像，影像资料传入月亮神Lunaplan260 TPS 系统，假体重建，制定治疗计划。通过治疗放射物理师、肿瘤科医师和影像科医师来判别复发的轮廓，勾画靶区，靶区周边剂量为12～22 Gy，平均15 Gy，50%等剂量线包绕靶区，周边等剂量曲线在肿瘤靶区外放3～5 mm。治疗均为单次完成。在治疗后最多3 个月内进行首次随访MRI 成像，并每2 个月进行1 次随访，直至满足肿瘤复发／进展的标准。放疗结束后患者接受或不接受化疗及抗血管靶向治疗，相关情况一并统计。

1.5 疗效评价及标准 MRI 增强检查是确定患者胶质瘤进展的主要方式。根据RANO 神经肿瘤疗效评价标准［5］：在患者激素用量稳定或增加时，增强病灶在最大截面下垂直直径乘积之和增加＞25%或出现新发病灶视为病情进展。如在放疗结束后前3 个月内出现，则需在治疗结束后第3 个月再次复查，排除假性进展可能［6］。主要观测指标为患者的无进展生存时间 （progression free survival，PFS），并计算患者1 年及2 年的肿瘤局部控制率，控制率＝无疾病进展患者人数／患者总人数×100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0 软件进行统计学分析，采用Kaplan－Meier 法分析复发恶性胶质瘤放疗后的无进展生存情况，采用单因素假设检验及Cox 多元回归分析检测复发胶质瘤伽玛刀治疗后出现短期进展的相关因素。计数资料的比较采用卡方检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体无进展生存情况 所有患者随访3～24个月，中位随访时间为9 个月。所有纳入研究的患者无失访，均被纳入PFS 生存分析之中。全部复发恶性胶质瘤放疗患者中位PFS 为6 个月，1 年疾病控制率为19.29%，2 年疾病控制率为3.51%。

2.2 恶性胶质瘤伽玛刀治疗后短期内进展危险因素单因素分析 根据患者总体PFS 时间和既往复发胶质瘤放疗研究相关结论［7］，设立恶性胶质瘤短期内进展评判标准为6 个月。以此为基础，对发生与未发生短期内进展的恶性胶质瘤患者在年龄、性别、初诊WHO 神经系统肿瘤分级、肿瘤最长径（存在多发病灶时，最长径为单病灶长径之和）、靶区周边剂量、辅助化疗6 个因素进行单因素分析，发现肿瘤最长径以及伽玛刀靶区周边剂量与恶性胶质瘤单次伽玛刀治疗后短期内出现进展相关。见表1。

2.3 恶性胶质瘤伽玛刀放疗后短期进展多因素Cox 分析 将单因素分析筛选出来的肿瘤最长径以及伽玛刀靶区周边剂量纳入多因素Cox 回归分析。采用向前逐步回归分析方法，变量进入及移除方程的标准分别为0.05 与0.10。自变量赋值方法：肿瘤最长径＜2.5 cm ＝1，≥2.5 cm ＝0；靶区周边剂量≤16 Gy ＝1，＞16 Gy ＝0；因变量赋值方法：是否短期进展，是＝1，否＝0。引入多因素Cox 回归模型后，分析得知恶性胶质瘤单次伽玛刀治疗后短期内进展存在2 个相关危险因素，按相关程度排列为靶区周边剂量和肿瘤最长径。与肿瘤最长径≥2.5 cm 比较，最长径＜2.5 cm 患者在短期内进展的比值比为0.297，呈显著负相关；与靶区周边剂量＞16 Gy 比较，靶区周边剂量≤16 Gy 患者在短期内进展的比值比为4.201，呈显著正相关。见表2。

表1 恶性胶质瘤伽玛刀治疗患者短期进展相关危险因素分类情况（例）

3 讨论

恶性胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤，与正常脑组织往往无明显的界限，并且在瘤周水肿内也包含迁移的肿瘤细胞，因此手术全切率低，术后及时进行正规的Stupp 方案同步放化疗及完善的术后辅助化疗，肿瘤的PFS 时间获得一定延长，但仍然难以避免复发［8］。此外还有不少脑深部的胶质瘤位于胼胝体、基底节、内囊等部位，手术难度大，局部复发后也基本没有机会再进行二次手术。经过多年的临床实践，伽玛刀目前虽不作为辅助放疗的首选，但广泛应用在手术后残留或者不适合普通适形放疗的难治性复发病例［9］。本研究回顾性分析伽玛刀治疗复发恶性胶质瘤患者后再次进展的相关因素，对出现短期进展的危险因素加以鉴别，以寻求改善伽玛刀治疗复发恶性胶质瘤患者疗效的可能方法。

既往针对胶质瘤的基础研究表明，放疗过程中，胶质瘤细胞的凋亡和坏死均属于放疗发挥作用的机制。低剂量时肿瘤细胞坏死很少，以凋亡为主，并且凋亡率也很低，存在明显放疗抵抗；放疗剂量越大，则坏死细胞越多，但是相应的副反应严重［10］。传统适形放疗由于其剂量分布特点，单次剂量受限，复发后二次放疗困难。而伽玛刀尤其是单次伽玛刀，具有高精确度和较大中心放射剂量优点，并且靶区周边剂量衰减迅速，减少了普通放疗有可能带来的严重副反应，因此也被称为立体定向放射外科。伽玛刀治疗颅内肿瘤最常见的不良反应是放射性水肿，因此很多治疗中心为了减少有可能的副反应也采用分次伽玛刀来治疗胶质瘤，这样不但达不到最佳的定位精度，而且也限制了单次伽玛刀大剂量毁损性放疗的优势，因而近5 年来国外应用伽玛刀治疗复发恶性胶质瘤主要采用单次大剂量方式［11］。此外本中心在防止可能出现的放射性脑水肿方面，除应用甘露醇和激素外，还常规应用贝伐珠单抗，疗效满意。因此本研究病例均是应用单次伽玛刀进行复发恶性胶质瘤的治疗，力求在副反应可控的情况下发挥单次伽玛刀精度更高、放射生物学剂量更大的优势。

表2 57 例恶性胶质瘤患者伽玛刀治疗后短期进展危险因素多元Cox 回归分析结果

本研究进行回顾性分析发现，虽然随访病例中最长PFS 时间达26 个月，但仍有相当一部分患者疾病控制欠佳，出现短期内进展，最终生存研究显示患者总体中位PFS 为6 个月。目前国内伽玛刀治疗胶质瘤的研究主要集中在近期疗效和生存时间上［12－14］，而本研究则首次探讨了伽玛刀治疗复发性高级别胶质瘤后放疗失败短期进展的临床相关因素。研究结果表明，无论是单因素检验还是多因素生存回归分析均提示主要影响伽玛刀治疗后恶性胶质瘤出现短期内进展的相关因素为肿瘤最长径（含多个病灶的长径之和） 以及伽玛刀靶区周边剂量；而与年龄、性别、初诊时WHO分级及是否进行辅助化疗无显著性关系。其中值得注意的是恶性胶质瘤初诊时WHO 分级，虽然Ⅲ级和Ⅳ级的患者存在显著的总生存时间差异，但在本研究中，患者伽玛刀治疗后PFS 无显著差异可能是由于大多数初诊为WHO Ⅲ级的胶质瘤患者在接受常规治疗后复发时已经进展为WHO Ⅳ级肿瘤，这也是胶质瘤复发后进展的恶性生物学特征之一。此外，胶质瘤病灶直径越大，其水肿范围也越大，肿瘤细胞浸润数量更多范围更广泛，均会造成治疗失败的增多，本研究结果也验证了肿瘤的最长径和出现进展的时间呈负相关。关于放疗剂量的分析，本研究结果表明单次伽玛刀靶区周边剂量应大于16 Gy。这种剂量和分割方式与国内此前分次伽玛刀治疗脑胶质瘤的研究方式不同，但是所获取的建议放疗剂量却接近早年国内类似研究的18～20 Gy［15］以及国外类似研究的18 Gy（病灶直径小于2 cm） 和大于15 Gy （病灶直径小于2 cm）［16］。此外最新的基础研究表明，引发胶质瘤进展复发的主要原因是存在放化疗抵抗的胶质瘤干细胞，而伽玛射线引起较多胶质瘤干细胞凋亡的阈值是15 Gy［17］，我们的结论也从临床的角度验证了相关基础研究的结论。不过虽然越高的放射剂量会带来更长的PFS 时间，但也一定会带来更严重的副反应。日后随着PET／MRI 等高技术功能成像的普及，病灶区域内可以更好地区分影像学组织中的坏死组织和进行性生长肿瘤成分，从而达到精准小病灶的高剂量立体定向放疗，减少副反应，增加疗效。

综上所述，伽玛刀治疗复发恶性胶质瘤的研究远较普通适形放疗研究少，尤其是聚焦于放疗后短期进展的相关因素分析。它与常规的适形放疗方法相比，既有相同的方面，又有其自身的特征。虽然目前伽玛刀治疗不作为恶性胶质瘤放疗的首选，但是仍有不少不适合其他治疗的复发胶质瘤患者能从伽玛刀治疗中获益。本研究在对单次伽玛刀治疗复发恶性胶质瘤的研究中，初步识别了放疗后可能出现短期进展的相关危险因素，同时期待后续能以此研究为基础，进行联合最新的功能成像影像技术以及肿瘤免疫靶向治疗的研究，继续增加复发恶性胶质瘤患者的生存时间，提高疗效。