免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌诱发1 型糖尿病个例报道及文献回顾

蔡昕筱 冯萍

( 台州市中心医院内分泌科 浙江 台州 318000）

以免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors，ICI）为代表的免疫治疗近年来在恶性肿瘤领域中应用广泛并取得突破性进展，目前在多个晚期实体瘤和血液系统肿瘤中疗效良好[1]。当前应用较多的ICIs 包括针对程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡受体配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的抗体。近年来，因其独特的作用机制，此类药物可能会破坏免疫系统紊乱，导致免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE），主要累及皮肤、胃肠道、肝脏、肺部、内分泌腺、肾脏等。据研究，T1DM 在ICI 引发的irAE 发病率较低，目前此类药物引起T1DM 的具体机制并不明确。本文报道我院内分泌科收治的1 例使用PD-1 抗体治疗后发生T1DM 的患者并回顾分析，以提高临床医师对此类病例的认知，并为此类药物所致T1DM 的诊治提供依据。

1.病例摘要

患者，男，82 岁，因“反复恶心、呕吐1 月余，再发2d”于2020 年3 月6 入院。否认既往有糖尿病病史及三代糖尿病病史。患者2019 年1 月11 日在上海某医院被确诊为“非小细胞肺癌伴转移 IV 期”，于2019 年2 月15 日开始进行PD-1 抗体纳武利单抗（Nivolumab）治疗：140mg，每21 天为1 个周期，静脉注射，共16 周期（最后一次为2020 年1 月15 日）。期间患者在门诊多次查空腹血糖波动在3.94 ～4.80mmol/L 间，最后一次于2019 年12 月5 日门诊查空腹血糖4.64mmol/L，后未再复查。患者于2020 年1 月18 日无明显诱因出现恶心、呕吐伴纳差、乏力，次日因头昏至外院住院治疗，查“血气分析：pH6.97，ABE-24.3mmol/L；GLU44.95mmol/L”，考虑“DKA”，予“胰岛素强化及纠酸补液”治疗后好转于2020 年3 月2 日出院。出院后患者使用“优泌乐8-3-2U 三餐前皮下注射、甘精胰岛素9U 早餐前皮下注射”控制血糖。但患者于2020 年3 月4日在家自行停用胰岛素，次日患者再次出现恶心、呕吐，感纳差，伴神志淡漠，来我院急诊就诊。

血气分析：pH7.22，GLU40.4mmol/L，ABE-12.5mmol/L，K 5.5mmol/L，Na131mmol/L，Lac3.5mmol/L；Scr127umol/L，BUN16.4mmol/L；尿常规：尿糖4+，尿酮2+，诊断为“DKA”，予纠酸补液治疗后收入我科。入院查体：T36.9℃，P 65 次/min，R18 次/min，Bp 95/54mmHg，身 高168.0cm，体 重45.0kg，BMI15.9kg/m2。入院后第2 天检查，HbA1c8.4%，FPG3.11mmol/L，FC-P＜0.01ng/ml，IAA、ICA、GADAb 均阴性。治疗上予优泌乐10-8-8U 三餐前皮下注射、甘精胰岛素10U 午餐前皮下注射控制血糖，患者病情好转，酮症酸中毒纠正，出院前复查FC-P＜0.01ng/ml，出院后继续予优泌乐5-6-2U 三餐前皮下注射、甘精胰岛素4U 午餐前皮下注射治疗，嘱患者定期监测血糖，预防低血糖反应。

2.讨论

本文报道的案例发生在PD-1 抑制剂治疗48 周后，以DKA起病，患者不规律使用胰岛素治疗后再发DKA，HbA1c8.4%，考虑其血糖在短期内急剧升高，起病时完善C-P 无法检测出，胰岛相关自身免疫抗体均为阴性，在持续规范使用胰岛素治疗后患者病情得到控制，复查C-P 仍无法检测出，考虑胰岛功能衰竭，也无自发胰岛功能恢复迹象。

因为此类irAE 发生率较低，故目前缺乏大规模的病例队列报道。目前报道的病例主要发生在PD-1／PD-L1 抑制剂治疗后，纳武力单抗、帕博丽珠单抗单抗、PD-L1 抑制剂治疗后发生的糖尿病概率分别为52.6%、35.7%、6.3%，CTLA-4 抑制剂治疗后诱导的糖尿病概率只有2.1%[2-3]。ICI 引起的T1DM 患者发病时年龄较高，从ICI 开始治疗到血糖升高的中位发病时间为3 个月（5d ～23.6 月），表现为口干、多饮、体重明显下降等临床表现，其中以DKA 起病占多数，大部分患者首次检测C-P即明显减低，小于正常值下限者占46.6%。除1 例外其余病例无自发胰岛功能恢复迹象。

某些人类白细胞抗原（HLA）基因型如HLA-DQ2 和HLA-DQ8与T1DM 易感性有关[4]，研究发现其中HLA-DR4 在ICI 治疗后诱导的DM 中最多（76%）[5]。在出现T1DM 的NOD 小鼠中，存活的胰岛β 细胞表面PD-L1 表达增加，CTLA-4 的配体CD80 和CD86表达不变[6]，提示PD-1 在胰岛β 细胞自身免疫中起重要作用。另外，PD-1 转基因小鼠不易发生T1DM，而阻滞PD-1/PD-L1 通路则会加速诱发DM，并伴有胰岛中T 辅助细胞1（Th1）极化[7]，且不一定会产生自身抗体[8-9]，显示ICI 引起 irAE 的机制可能与细胞免疫激活相关。有学者选择使用糖皮质激素治疗，但多项研究[10-12]尝试用糖皮质激素治疗T1DM，并未成功。

3.临床建议

目前没有足够的依据避免ICI 诱导的糖尿病。由于经过一段时间ICI 的肿瘤免疫治疗后才发生T1DM，早期不易识别，临床上容易被忽视，相关案例报道较罕见，但其易发生DKA，建议临床医师需提高对此类药物的认识，在ICI 治疗前后定期检测血糖、HbA1c、C-P 等，尤其在治疗期间需密切监测血糖变化。一旦发生DKA，应立即暂停ICI 治疗，根据DKA 诊疗指南紧急处理。而糖皮质激素的作用值得进一步探讨。今后我们需要结合多学科治疗模式，深入研究发病机制、高危人群预测、综合管理策略。