脑缺血再灌注损伤的研究及药物治疗进展

唐练亭

（临沂市中医医院，山东临沂 276002）

严重的血管堵塞会导致脑回路中血流量减少，进而造成脑内组织发生损伤，在长时间的耽搁下，脑缺血的病情会恶化成再灌注损伤。如果在短时间内血流量可以恢复，就会使损伤可逆。在短时间的恢复过程中，缺血半暗带神经细胞能够行使正常的生理功能，半暗带的重要性是不可忽视的治疗方向[1]。然而在大多数的研究中显示脑缺血再灌注损伤，在一定程度上加重了患者的病情。因为脑缺血再灌注损伤所发生的机制非常复杂，需要合理地结合药物，以恢复脑组织的正常生理机能，降低风险事件的产生。

1 脑缺血再灌注损伤概念

从广义上讲，脑缺血是指脑内的血液供应不足，难以满足脑组织内正常代谢的生理需求，从而产生一系列的病症。长时间的脑缺血不仅会导致脑组织损伤，而且还会对生命造成威胁，这是一种不可逆的损伤。脑缺血时脑内的组织在一定程度上会发生生物电的变化，出现病例慢波的现象，当缺血一定时间后再灌注，就会导致慢波持续加重。在一定程度和时间内脑内的血流量恢复后，会造成脑内部分功能的丧失，这种严重影响脑机能运作的病理叫做脑缺血再灌注损伤[2-3]。

2 脑缺血再灌注损伤的机制

脑缺血再灌注主要是指脑组织在一定的时间后恢复血液的供应量，但是脑组织的损伤反而更加严重，这就会导致机体内的神经受到损害，对体征和形态也会造成巨大的影响。

2.1 自由基以及超氧化物的影响

研究发现在脑缺血后，脑组织中血液重新流动，脑和血清中的脂质的过氧化物含量增高，在增高的同时也严重影响了脑组织的修复。由于超过再灌注时间的脑细胞中的线粒体丧失了正常的生存环境，导致被破坏殆尽，不能够使含氧物质充足地进行有氧代谢并产生ATP，在脑缺血再灌注时，氧仅仅只能够利用一部分的黄嘌呤氧化酶，在能量的驱使下产生新的氧负离子；另一种机制的驱动下原来的氧被利用完后，在某些过氧化物的转换下，新的自由基产生，而导致脂质物质被利用[4]。这将会破坏细胞的膜结构；导致蛋白质被降解；也会对核酸造成影响，使其主链断裂；也导致透明的膜质结构发生解聚反应，最终引发细胞崩解，线粒体变性使细胞发生不可逆转的改变，最终导致细胞死亡。当出现大量的自由基时，这会诱导DNA、RNA、多糖甚至是氨基酸大分子物质之间交联，交联后的大分子失去其原有的活性和功能，影响机体的正常代谢。另外，氧的自由基增多也会促进兴奋性氨基酸的释放，这类物质会影响神经信号之间的传递，当兴奋性氨基酸重摄取受阻时，就会导致神经性损伤，最终导致代谢紊乱。内源性抗氧化系统在失调的情况下会导致自由基大量释放，这些现象大多发生在脑缺血再灌注时。氧自由基和脂质过氧化都是从生理的基本构成上影响脑组织再灌注后的修复功能[5]。

2.2 兴奋性氨基酸毒性

兴奋性氨基酸的产生会发生在神经突触的末梢，而在神经元的细胞核角质区域也能够产生部分兴奋性氨基酸。在脑区的不同时期，兴奋性氨基酸的影响也不相同。发育的早期阶段主要起到神经营养的作用，在发育的后期为“促毒性”作用。过量的兴奋性氨基酸对神经也具有一定的伤害，造成神经毒性作用[6-7]。兴奋性氨基酸受体活化是影响脑缺血损伤的媒介，在兴奋性氨基酸毒性的驱动下，这种物质进一步造成神经元细胞的死亡。兴奋性氨基酸最主要的两种内源性氨基酸是谷氨酸和天冬氨酸，谷氨酸是脑缺血后最早释放的一种氨基酸，大量的该物质释放可以激活谷氨酸受体，对神经元的损伤起到关键的作用。谷氨酸的作用是能够阻止钠离子通道，影响神经递质的传递。谷氨酸、天冬氨酸是神经元之间信息传递的主要桥梁，在脑缺血再灌注的时候，谷氨酸和天冬氨酸的大量释放、重摄取受阻，突触后膜的兴奋性氨基酸受体过度激活，都会造成脑神经损伤。

2.3 细胞内钙离子超载

离子泵和钙离子通道的正常运作是影响脑缺血损伤的重要因素。脑缺血后，钙离子在细胞内就有明显升高的趋势，这会造成脑细胞损伤，进一步影响脑组织的神经传递功能。氧气的运输依靠血液的流通，当发生脑缺血时能量的利用就会下降，导致离子泵的运输效果降低，导致钙离子内流增高，最终形成钙超载，钙离子的增高导致兴奋性氨基酸的释放增多，作用于受体，使大量的钙离子内流，进一步激化下游信号通路的传递，最终给脑神经元带来不可逆转的损伤[8]。

2.4 炎症反应

脑缺血再灌注的同时，伴随着炎症的发生，炎症反应单方面地利用白细胞黏附作用，阻遏细胞的正常生理代谢，在宏观的表现下释放的大量炎性细胞和因子会直接影响脑细胞及脑组织，最终造成损伤。其中与脑缺血再灌注损伤相关的肿瘤坏死因子在脑组织损伤中发挥着重要的作用，在肿瘤坏死因子的诱导下，小胶质细胞核内皮细胞的表面黏附行分子高度表达，不仅促进粒细胞的黏附，而且还参与血脑屏障的改变过程。大脑中相关mRNA 的转录和表达受到肿瘤坏死因子的影响，因为这种物质作用在血管壁的细胞之间，导致血管变得更加通透，通透的细胞会发生脑水肿的现象，严重的时候就会导致细胞凋亡[9]。白细胞介素是炎症反应的重要因素之一，在中枢神经系统内所有细胞都可以合成，当脑缺血再灌注时，白细胞介素的含量明显增多，参与缺血性损伤各个环节，并且能够使黏附分子高度并且异常表达，粒细胞在血管内皮细胞黏附和脑组织内广泛地浸润，这种物质能够激活血管内皮细胞并且使其分泌、释放更多的血管活性物质，这种物质能够造成血压下降，导致微血栓的形成，并且也会加重脑血管狭窄的程度，从而加重脑缺血再灌注损伤的危害。

2.5 一氧化碳(NO)对脑缺血再灌注损伤益处

NO 能够维持并且调节血管张力。NO 对该依赖性通道的诱导是由活化的鸟氨酸环化酶所决定的，这种物质能够使血管舒张，扩大细胞的表面积，减少黏附性分子的聚集，降低白细胞的黏附功能，进一步的保持血液的畅通[10]。

3 脑缺血再灌注损伤配合药物治疗的研究

脑缺血再灌注损伤具有复杂的病理机制，再灌注损伤也存在许多潜在的原因。阻断缺血性脑损伤是治疗的前提目的，通过从脑缺血再灌注损伤的机制出发，目前可以通过阻断谷氨酸、天冬氨酸等神经递质的传递，来降低神经的兴奋性；也可以通过减少NO 的生成含量，维持和改善血流；在抑制细胞的钙离子超载，使离子泵能够正常地运作；并且通过药物治疗抑制细胞凋亡，控制炎症反应[11]。

3.1 自由基清除剂

想要减轻甚至解决脑缺血造成的损伤，清理脑内释放的自由基非常重要，目前在领域上有两种清除的方法，一是合成类自由基清除剂，另一个是内源性自由基清除剂。

①合成类自由基清除剂

合成类自由基清除剂是在体外合成的能够清除体内自由基的一种药物。依达拉奉在自由基清除剂中起到先锋作用，它不仅能够与脑内多余的NO 结合生成依达拉奉基团，还能够促使这个基团终止过氧化物的反应链。在这种机制的清理下，不仅能够保护脑细胞自由基化，还能够延迟神经元细胞凋亡，维护血脑屏障的完整性。依达拉奉不仅能够有效地减少自由基和过氧化物的含量还能够抑制金属蛋白酶的活性来减轻脑损伤[12]。

②内源自由基清除剂

机体在正常的情况下也能够合成有关自由基清除剂的物质，可以消除新陈代谢产生的有害物质，这对机体的抗氧化能力起着重要的作用。超氧化物歧化酶以及衍生物，都是来源于生命体内的活性物质，但是由于超氧化物歧化酶及衍生物都是分子质量比较大的物质，这种质粒在大肠杆菌中进行相应的表达，产生出具有过氧化物歧化酶活力的融合蛋白，这不仅能够更加容易地穿过细胞膜和线粒体，而且也使融合蛋白作用在脑缺血再灌注损伤中，保护神经细胞，减少神经细胞凋亡，并且有效地清除自由基，减轻了脑组织的损伤。对于女性来说雌性激素不仅能够促进女性生理器官的发育和成熟，也对大脑的正常发育和分化起着重要的作用。雌激素有一个特殊化学结构，其中含有对苯二酚环，这个环上的酚羟基能够结合并清除自由基，还自发地保护神经细胞，显著地减少脑梗死的体积，并且有效地改善脑损伤。维生素E 也能够附着在细胞膜上，能够有效地拮抗细胞膜氧化所带来的损伤。能够发挥抗氧化性的药物还有维生素B 类，这种药物的亲脂性比较强，而细胞膜的成分大都是脂类物质，所以这种药物比较容易透过细胞膜。进入细胞后这类物质就能够降低脑梗死的免疫，短暂性地恢复再灌注神经的损伤[13]。

3.2 兴奋性氨基酸拮抗药

由于兴奋性氨基酸在神经之间的传递极为重要，并且也能够影响脑缺血再灌注损伤的程度，所以谷氨酸、天冬氨酸等兴奋性氨基酸的大量释放，可导致重摄取受阻神经损伤，是脑缺血再灌注的重要因素之一。钠离子通道的开放受到谷氨酸受体的影响，门控通道开放就会造成钙离子超载，这种显现会导致神经元的损伤更加严重。研究显示，瓜萎桂枝汤能够有效地抑制谷氨酸的受体作用，减少大脑梗死的面积减轻脑神经的损伤程度。并且黄苓苷和黄苓素能够降低大脑中谷氨酸和天冬氨酸的含量，来减弱神经元的损伤[14]。

3.3 抑制钙离子超载药物

目前已经上市的钙离子拮抗剂尼莫地平是脂溶性钙通道阻滞剂，这种药物能够阻断L 型钙离子的通道，减少钙离子的内流。由于脑缺血是细胞代谢中缺乏腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的含量，从而抑制了离子泵的活性，使细胞内外钠离子、钙离子和钾离子的含量比值改变较大，这会影响神经细胞的防御系统。钙离子超载还有其他的原因，因为氢离子会在再灌注时增多，这种物质增多就会导致钠离子大量内流，内流过程中物质运输需要消耗能量，这个时候超负荷运作的线粒体会造成功能上的障碍。钙离子拮抗剂治疗能够阻断钙离子的释放以及降低钙调蛋白的活性，保护血脑屏障的完整性，扩张脑血管，使脑内血流量增加，进一步保护神经元免受伤害[15]。

3.4 抗炎药

白细胞在脑缺血后会大量产生，其不会黏附在血管壁上，还会在内表皮上浸润，不仅加速了细胞凋亡，还影响了细胞的正常生理代谢。如果利用具有抑制炎性效果的药物，就能够在一定程度上减少细胞凋亡，促进细胞正常代谢。白细胞介素抑制剂能够降低小胶质细胞的活化程度，也能降低大脑中中性粒细胞的浸润和细胞因子的水平，这不仅能够减小脑缺血再灌注后大脑梗死的面积，也能够保护脑内神经元免受损伤。炎性细胞会在脑缺血再灌注时产生，这种物质能够刺激白细胞以及血管内皮细胞黏附因子的表达，这种现象不但对脑细胞没有任何好处，反而是加重炎症反应的重要因素[16]。

3.5 中医中药的治疗

近年来中药领域对脑缺血再灌注的治疗也存在良好的疗效。黄芪能够用来清除自由基，提高离子泵所需要的酶的活性，并且减小丙二醛（MDA）的含量，能够改善脑缺血再灌注损伤[17]。人参中含有单体皂苷，可提高过氧化物歧化酶及衍生物的含量，改善神经元细胞的功能。中药在一定程度上控制了脑缺血再灌注所带来的损伤[18]。

4 结束语

如何减轻脑缺血再灌注损伤已经成为医学研究的热点之一，但是由于这种病理机制极其复杂，在临床上很难确定患者病因，所以如何将药物治疗与实际病例结合，最大程度地发挥药物治疗的潜力，是降低脑缺血再灌注损伤的关键因素。