肿瘤标志物在肺癌免疫治疗中的研究进展

蒋永容

（中国人民解放军63790 部队医院 四川 西昌 615000）

引言

免疫系统在肿瘤的监视和清除中发挥着至关重要的作用，肺癌的免疫治疗包括细胞免疫疗法、肿瘤个性化疫苗及免疫检查点抑制剂三大类，肿瘤免疫治疗可显著降低毒副反应，且能获得较高的治疗疗效，成为代替放、化疗治疗的高效方案，为治愈肿瘤开辟了新途径[1]。但是，免疫治疗仍在不断发展中，其治疗有效性以及安全性问题仍是限制临床大范围应用的关键。如何通过有效的肿瘤生物标志物来选择优势人群及逆转免疫治疗原发耐药来提升抑制剂单药治疗应答率是当前急需解决的问题。选取肿瘤生物标志物实时监测免疫治疗状态，实现对免疫治疗疗效及预后的评估也是研究的热门。基于此，本文对临床常用的肺癌免疫治疗肿瘤生物标志物研究现状进行综述，以期为同行业学者提供参考。

1.程序化死亡因子受体（PD-L1）

机体的免疫系统在正常状态下能实现对肿瘤微环境中的肿瘤细胞识别与消灭的效果，但是肿瘤细胞也会产生相应的应对措施，其可以结合T 细胞表面抑制免疫反应的蛋白相，减弱甚至消除其正常肿瘤细胞杀灭能力，不被机体免疫系统发现，从而抑制人体的免疫系统，在抗肿瘤免疫应答阶段能够幸存，而上述肿瘤细胞的特性即为免疫逃逸[2]。而程序性死亡因子/程序化死亡因子受体（PD-1/PD-L1）信号通路是肿瘤免疫逃逸发生的关键通路，并且也是重要的免疫检查点抑制剂治疗靶点。彭晓潇[3]在研究指出，肿瘤细胞PD-L1 的水平能高效地对免疫治疗效果进行评估。因为PD-1/PD-L1 信号通路是人体免疫系统中的重要组成部分T 细胞上的一个药物靶点，针对这个药物靶点设计的PD-1/PD-L1 抑制剂能够激活T 细胞对肿瘤细胞的免疫作用，继而将患者自身的抗肿瘤效应唤醒，而PD-L1 水平的高低直接决定抗肿瘤效应的强弱。且有临床研究试验证实，抗PD-L1 药物免疫治疗获益程度和PD-L1 表达阳性水平呈正相关[4]。但是需要注意的是，PD-L1 的表达受到肿瘤细胞本身癌变过程信号通路、炎性反应细胞因子等多种机制的调控，其单独作为免疫治疗疗效的预测生物标志物可靠性也会受影响[5]。

2.肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤的发生是体细胞突变引起，体细胞受到致癌因子影响出现基因突变，部分突变细胞经过DNA 自我修饰恢复正常，一部分细胞死亡，还有部分突变细胞的表面出现新的抗原表达。TMB 一直是免疫治疗肿瘤生物标记物的研究热点，在抗PD-1/PD-L1 药物治疗肺癌的多项研究也显示，突变负荷高低和免疫治疗疗效密切相关[6]。并且在Garon E B 等[7]的研究中也显示，在PD-L1 未选择人群中，八成左右的高TMB 的患者具有持久临床获益。因为TMB 的概念中针对的是蛋白编码区的非同义突变，只有存在这些突变才有可能使得肿瘤细胞产生新抗原。TMB 水平越高，肿瘤细胞产生的新抗原的种类和数量越多，被免疫系统识别的概率越高，免疫检查点抑制剂激活机体自身的抗肿瘤免疫应答反应后，杀伤这些肿瘤细胞的概率越大，免疫治疗效果越好，且获益更为持久。但因为不同患者的肿瘤细胞具有异质性，高低负荷临界值以及获取检测样本的时间及方式也不尽相同，进而造成不同患者TMB 水平差异较大[8]。因此，TMB 作为一个参考的肿瘤生物标志物，仍需要实施大量的随机对照试验深入研究TMB 的检测方法、高低负荷临界值、检测数目周期及周期临床指导药物治疗有效性等问题。

3.DNA错配修复（DMMR）/微卫星高度不稳定性（MSI）

DMMR 是DNA 损伤修复机制的主要类型之一，可以纠正DNA复制、基因重组进程中或外部损伤导致的碱基错配、插入及缺失。人体在正常状态下，微卫星（MS）的长度和排序保持不变，并且稳定遗传。但在某些因素作用下，MS 的DNA 在复制过程中由于滑动等因素，引起DMMR，导致双链分子的碱基发生错配、插入或缺失，引起MS 结构改变，被叫作微卫星不稳定性（MSI），包括微卫星高度不稳定性（MSI-H）、微卫星低度不稳定性（MSI-L）、微卫星稳定（MSS）。DMMR/MSI-H 和许多肿瘤的发生和发展关系密切，因为MS 突变后会使正常细胞向恶性肿瘤细胞转化，最终发生恶性肿瘤，MSI-H 可能是肿瘤形成又一机制[9]。且有研究证实，在经Pembroli-Zumab 治疗后DMMR/MSI-H 实体瘤后，新抗原表达让肿瘤细胞更容易被免疫系统所发现，免疫细胞免疫治疗效果不断被强化[10]。上述研究提示DMMR/MSI-H 可作为免疫治疗的有效生物标志物。

4.循环肿瘤DNA（CTDNA）

CTDNA 来源于肿瘤细胞，属于循环过程中脱离的小CFDNA 亚群，含有肿瘤的全部表观遗传特征，原发肿瘤DNA 以及转移肿瘤DNA 均包含在内，并且其有着较短的半衰期，反映机体肿瘤的情况更为及时有效，且在肿瘤诊治中的价值备受关注。肺癌有着瘤内异质性和组织多样性的特性，CTDNA 有着多种类型的DNA 变化，如TMB、MSI 等，CTDNA 的相应改变和原发肿瘤病灶基因改变一致，利用这一特性，能利用CTDNA 为患者提供无创及敏感的生物标志物预测途径，在肺癌的诊断、耐药性测定以及免疫治疗预后评估中应用前景广阔。肺癌的治疗在免疫治疗药物针对性选择方面仍存在不足，治疗后要长期实施监测及随访。检测肺癌残留病灶一直是精准医学的诊断要点及难点，大多数患者即便在实施完全减瘤手术与规范化疗后复发风险仍较大。因此，及早发现微小病灶，检测癌细胞留存及转移情况，既可以及早干预，降低临床复发、转移风险，也可以防止治愈患者接受过度辅助治疗。依据患者CTDNA 基线水平与肺癌的特异性突变基因检测，可高效评估肺癌患者免疫治疗预后改善情况，患者管理效果更好。CTDNA 是高效的肿瘤特异性生物标记物，在病情监测与评价疗效上优势明显。

PD-L1、TMB、CTDNA、DMMR/MSI-H 等肿瘤生物标志物的相关检测在临床上有较好的应用前景，特别是一些药物疗效预测相关标志物已有批准试剂，检测的质量保证以及正确的结果报告是这些检测项目在临床上规范化应用的关键点。但上述肿瘤生物标志物均存在检测技术敏感性低、一致性不高、特异性差等不足，需进行大样本前瞻性研究来不断提升检测技术水平。

5.小结

当前，肺癌肿瘤免疫治疗的过程中利用肿瘤生物标志物进行动态监测已成为热点，且取得一定的进展。从现有的研究结果来看，一些研究较多的标志物，如PD-L1、TMB、CTDNA、DMMR/MSI-H 等被证实是较为有效的生物标志物。肿瘤浸润淋巴细胞、外周血指标等也有望成为潜在的标志物，尽管仍要更多的实验数据支持，但均有巨大的潜在价值及优势。相信随着检测技术的发展和肿瘤生物标志物研究的不断深入，使多种肿瘤生物标志物联合监测成为可能，并且可以结合肺癌组织与外周血构建免疫特征图谱，未来可能会在药物治疗监测、肿瘤患者预后判断、活动性监测等方面出现更充分的临床有效性证据。