新型冠状病毒肺炎的诊疗进展

蔡琪奕，蔡静月

（1.广东医科大学研究生学院，广东 湛江 524023；2.湛江中心人民医院 临床药学室，广东 湛江 524045）

0 引言

新型冠状病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia）又称2019 冠状病毒病（Coronavirus Disease-19,COVID-19），是由一种新型的冠状病毒引发的急性呼吸道传染病，临床上可表现为发热、咳嗽、气促、胸闷，严重者可出现急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍，乃至死亡。新型冠状病毒肺炎传染性强，人群普遍易感，疾病流行早期重型、危重型患者比例较高，在世界范围内已造成多起院内感染暴发，对公共卫生造成严重威胁。目前国家卫生健康委员会已将其纳入乙类传染病，按甲级传染病管理。本文对新型冠状病毒肺炎的诊疗进展进行综述。

1 病原学

新型冠状病毒肺炎的病原体于2020 年1 月7 日由我国科研人员在新型冠状病毒肺炎患者的呼吸道分泌物中首次分离发现[1]，2020 年2 月11 日国际病毒分类委员会将其命名为SARS-CoV-2。

SARS-CoV-2 为单股正链RNA 病毒，与造成人际间流行的严重肺炎的MERS-CoV 及SARS-CoV 同属β 属冠状病毒。病毒颗粒多呈球形，直径介于60-140nm[1]，由核衣壳蛋白（N 蛋白）、包膜蛋白（E 蛋白）、棘突蛋白（S 蛋白）、膜蛋白（M 蛋白）等4 种结构蛋白组成，其中包膜蛋白、棘突蛋白、膜蛋白构成病毒颗粒的包膜[2]。棘突蛋白是介导冠状病毒结合与感染宿主细胞的主要结构，也是氨基酸序列变异程度最大的蛋白。虽然SARS-CoV-2的棘突蛋白与其余几种人感染冠状病毒总体差异较大，但部分研究指出SARS-CoV-2 与SARS-CoV 均能与宿主细胞的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，其中SARSCoV-2 受体亲和力达到后者的10-20 倍，提示ACE2 受体与SARS-CoV-2 感染存在密切关系[3-4]。ACE2 受体除在支气管及肺泡上皮细胞低水平表达以外，还在心脏、肾脏、消化道、睾丸等器官组织存在不同水平的表达，需要特别重视肺外器官损伤的情况[5]。SARS-CoV-2 的基因组全长29903 个核苷酸，包含12 个开放阅读框（Open Reading Frame，ORF），其中OFR1a 及OFR1b 编码参与病毒复制及转录的蛋白酶，OFR1b 下游主要编码E 蛋白、S 蛋白、M 蛋白等结构蛋白[6]。

2 流行病学

新型冠状病毒肺炎是动物源性疾病。对SARS-CoV-2的全基因组测序表明，该病毒与蝙蝠携带的某些SARS 样冠状病毒同源性达96%，提示蝙蝠有可能是病毒的宿主，但中间宿主仍需进一步调查[7]。新型冠状病毒肺炎患者是主要传染源，世界各地均有家庭、医院、监狱等聚集病例报道。据研究，在疾病流行早期，SARS-CoV-2 的再生指数约2.2[8]，高于SARS-CoV(约1-2)，提示其人传人能力较强，且已有报道无症状感染者传播案例[9]。

经呼吸道飞沫传播及密切接触是新型冠状病毒肺炎的主要人际传播方式。在封闭、病毒载量较高的环境里，病毒理论上也有可能以气溶胶的方式传播，但目前未见相关确切报告[7]。国内外已有相关报道显示部分患者粪便样本病毒核酸阳性，但尚未有证据表明粪-口传播为病毒的主要传播方式[10-11]。人群普遍易感，发病者以青、中、老年为主，男女比例大致相等，病情普遍较轻，普通型患者占80%以上，老年及合并其他疾病人群死亡率显著偏高，男性患者死亡率较女性为高[12-13]。

3 临床特征

根据现有的流行病学资料，新型冠状病毒肺炎潜伏期为1-14 天，多为3-7 天，但国内有长达24 天潜伏期的报道[11]。全身各器官均有可能受累而出现相应症状，临床表现呈非特异性。发热、干咳、乏力为最多见、最典型的体征，其中近90%患者可出现发热症状[7]。其余较为常见的症状包括气短、咳痰、咽痛、头痛、寒战、肌痛或关节痛等。少数患者可以腹泻、呕吐等消化道症状为首发表现[14]，给临床分诊、诊治带来一定困难。

新型冠状病毒肺炎预后多数良好，大部分患者仅有低热或轻微呼吸道症状。少数患者发病一周内病情加重，出现显著下呼吸道症状及体征，危重症患者可伴有急性呼吸窘迫综合征、肝功能受损、病毒性心肌炎、急性肾损伤、病毒性脑炎、弥散性血管内凝血，乃至多器官功能衰竭，老年人及合并慢性基础疾病（如高血压、心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等）患者预后较差[12-13]。约1%的患者为无症状感染者[13]，胸部CT 可仅表现为少许磨玻璃影或不典型条索影，甚至无明显异常，血常规偶有淋巴细胞或白细胞减少，CRP、D-二聚体等指标升高较为罕见[9]。

4 辅助检查

4.1 病原学检查

目前主要的病原学检查手段为病毒核酸检测，采用实时荧光反转录聚合酶链反应（RT-PCR）方法，对患者呼吸道、血液、粪便样本进行检测。一般下呼吸道病毒载量较高，多次取样阴性的疑似患者可取深部痰液、肺泡灌洗液送检，提高检测阳性率。但RT-PCR 法也有明显不足，受限于取材、标本保存、送检时机、检测者操作，可出现一定比例的假阴性；单次检测平均需耗时2-3小时，样本周转慢；操作繁琐，对检测设备、检测人员有较高的要求，检测人员感染风险高。

血清学检查也可辅助诊断，但目前尚未广泛应用于临床。发病3-5 天后病毒特异性抗体IgM 呈阳性，恢复期IgG 抗体相比急性期升高4 倍及以上，可诊断SARSCoV-2 感染[15]。IgM-IgG 抗体联合检测法敏感度和特异度达到89%和91%，检测时间少于15 分钟，有望成为核酸检测的有效补充[16]。

4.2 血常规、血液生化检查

大部分的患者入院时即有淋巴细胞计数减少，重型、危重型患者淋巴细胞绝对值显著低于普通型患者[17]，约1/3 患者可伴有血小板减少和白细胞总数减少[11]。多数患者C 反应蛋白均有升高，降钙素原一般在正常范围内，重症患者因细胞因子水平增高或合并细菌感染，降钙素原可升高[18]。合并凝血功能障碍时可有D-二聚体升高及凝血时间异常；合并急性肾损伤时可有肌酐及尿素氮升高；合并肝损伤时可出现肝酶及胆红素升高。重型及危重型患者肌钙蛋白显著升高，提示合并心肌损伤。合并急性呼吸窘迫综合征时，血氧分压明显降低，血乳酸升高。

4.3 影像学检查

大部分患者胸部X 线检查异常，表现为肺纹理增粗、斑片状阴影等、胸腔积液等。但X 线分辨率不高，前后组织重叠干扰，对典型的磨玻璃密度影（Ground Glass Opacity，GGO）征象检出率低，除危重症患者需床旁摄片外，一般较少应用。

胸部CT，特别是高分辨率CT（HRCT），在临床诊治中有着重要的价值。CT 扫描速度快，分辨率高，解剖定位判读准确，能显示出肺炎的病理征象，如间质性炎症、肺泡内出血、水肿可表现为磨玻璃影，弥漫性肺泡损害表现为实变[19]。

发病早期，患者胸部CT 多表现为胸膜下孤立或双肺多发磨玻璃密度影，以下肺为主，病灶内部的肺纹理呈网格状；部分呈结节状病灶，周边伴晕征。病灶无空洞形成，内部支气管通畅，纵膈淋巴结无肿大。进展期病灶数量增多，病灶范围扩大，病灶中央密度增加，可呈实变，病灶间可互相融合，并沿着支气管血管向心性蔓延，呈反蝶翼征。部分重症患者表现为肺组织大片实变，甚至呈“白肺”。进入病灶消散期，病灶逐渐吸收，偶可遗留少许纤维条索影。少数患者CT 影像缺乏典型征象，呈条索影或胸膜下点状病灶，甚至无任何阳性征象。判读图像时需与其他病毒、真菌、细菌肺炎相鉴别[20]。

5 诊断及分型

5.1 诊断

新型冠状病毒肺炎早期症状无特异性，需结合流行病学史、临床表现、辅助检查综合判断。

符合以下流行病学史和临床表现，但缺乏病原学证据的，为疑似患者。流行病学史：发病前14 天内。①有武汉及周边地区，或其他有病例报告社区的旅行史；②与新型冠状病毒感染者接触史；③曾接触来自武汉及周边地区，或其他有病例报告社区的发热、有呼吸道症状患者；④聚集性发病病例。临床表现：①发热或（和）呼吸道症状；②具有新型冠状病毒肺炎典型影像学表现；③发病早期白细胞或淋巴细胞计数表现为正常或减少。

上述疑似患者具备以下病原学证据之一的，为确诊患者：①RT-PCR 检测病毒核酸阳性；②血清病毒特异性IgM 及IgG 抗体阳性，或恢复期IgG 抗体较急性期滴度升高4 倍及以上。

5.2 分型

根据新型冠状病毒诊疗方案第七版，可分为以下类型：①轻型：临床症状轻微，影像学检查未见肺炎征象。②普通型：有发热、呼吸道症状，影像学检查提示肺炎征象。③重型：气促，呼吸频率≥30 次/分；静息状态下末梢血氧饱和度≤93%；动脉血氧分压/吸氧浓度（即氧合指数）≤300mmHg。肺部病灶48 小时内进展＞50%者按重型管理。④危重型：出现呼吸衰竭，需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能障碍，需ICU 监护治疗。

6 治疗

6.1 支持治疗

卧床休息，密切监测生命体征，保证充足热量及必需营养素，注意维持水电解质酸碱平衡。

6.2 氧疗

对无明显呼吸困难、低氧血症的患者，无需氧疗。符合重型标准的患者，可予以鼻导管给氧或面罩给氧，根据病情调整氧流量，一般认为氧疗后静息动脉血氧饱和度达到94%-98%，活动后动脉血氧饱和度≥90%为佳。经鼻高流量氧疗为目前理想的氧疗方案，对气道损伤小，无需人机配合，可充分湿化，减轻患者痛苦，利于排痰[21]。经鼻导管或面罩给氧1-2 小时无效，或低氧血症、呼吸困难加重，或氧合指数150-200mmHg 的患者，可予经鼻高流量氧疗，血氧饱和度治疗目标同前。经面罩给氧或经鼻高流量氧疗1-2 小时病情无好转，可试用无创正压通气。若病情持续恶化，氧合指数＜150mmHg，应尽快行气管插管及机械通气。伴有严重急性呼吸窘迫综合征患者，可行俯卧位通气，乃至体外膜肺氧合（ECMO）[22]。

6.3 抗病毒治疗

目前尚无临床资料表明存在特效的抗病毒药物，但数种药物在体外试验中显示出一定的抗病毒活性，可作为现有治疗手段的补充。

瑞德西韦（remdesivir）为核苷类似物，属于RNA 依赖的RNA 聚合酶抑制剂，可高效抑制多种RNA 病毒[23]。中科院武汉病毒研究所体外试验表明，瑞德西韦的半数有效浓度（EC50）为参试药物中最低，在细胞水平上表现出强大的病毒抑制作用[24]。目前，国内已开展瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的Ⅲ期临床试验。

洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir）复方制剂为蛋白酶抑制剂，原先主要用于抗HIV 治疗。在SARS-CoV 及MERS-CoV 流行期间，国内外均有关于此药物的细胞水平、动物水平乃至临床研究，显示出一定的疗效[25-27]。由于SARS-CoV-2 与上述两种病毒基因组有一定相似性，可作为潜在的抗病毒药物。陈军等[28]一项对134 名新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗回顾性分析，洛匹那韦/利托那韦并未显著改善患者症状或缩短病毒核酸转阴时间。目前，更多、更大规模的临床试验正在进行中。

此外，磷酸氯喹/硫酸羟氯喹、法匹拉韦、α-干扰素、利巴韦林、阿比多尔等药物也有潜在的治疗价值。应用上述抗病毒药物时需注意相关副作用及药物相互作用等不良反应。

6.4 糖皮质激素

目前对糖皮质激素的使用仍有争议。糖皮质激素对杀伤病毒的CD4+T 细胞有影响，可削弱机体自身免疫能力[29]。但对于病情恶化迅速、低氧血症明显、机体炎症反应严重的危重患者，可短期内（一般为3-5 天）使用糖皮质激素，单日剂量不超过相当于甲泼尼龙1-2mg/kg。需密切关注免疫抑制、继发感染、消化道出血、糖耐量异常、股骨头坏死等药物副反应。

除以上药物外，也可予中医辨证治疗，危重症患者有条件可输注康复者血浆。无明显细菌感染证据时，不建议常规使用抗菌药物。

7 出院标准

国内外均有大量新型冠状病毒肺炎患者出院后核酸检测呈阳性报告，相关案例虽均未出现传染他人情况，但仍需严格规范出院标准。根据第七版诊疗指南，患者需满足以下条件方可出院：①体温连续正常3 天以上；②呼吸道症状明显缓解；③胸部影像学检查（特别是胸部CT）较前明显好转；④连续两次（需间隔24 小时以上）痰液或鼻咽拭子核酸检测阴性。出院后仍需继续居家隔壁14 天，佩戴口罩，定期返院随诊。