中药对果蝇抗衰老作用研究进展

朱明雪，杨利敏，陈宜武，王燕，西旺，匡海学，梁华*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.大连大学，辽宁 大连 116622)

目前常用的衰老模型动物仍然以大鼠、小鼠为主，另外还有秀丽隐杆线虫、果蝇、斑马鱼、非人灵长类动物等。近年来，果蝇由于生命周期短、生活习性和生长特征便于观察、饲养成本低、样本数充足等特点，已被广泛应用于衰老相关生理变化的研究中。大量的研究证明果蝇的代谢途径、病理结构、衰老变化等和哺乳动物极为相似，与人类近75%的疾病相关基因具有功能性直系同源物，这些同源物的核苷酸水平或蛋白质序列的总体相似性约40%；且在保守的功能域中，相似性高达80%～90%[1-2]。基于果蝇模型的抗衰老作用及机制的研究中，药效学观察指标多为寿命的变化，包括平均寿命、最高寿命、寿命延长率、平均死亡时间等；行为学的变化，包括繁殖能力、飞翔能力等；代谢变化，包括氧化物歧化酶(SOD)水平、丙二醛(MDA)水平、过氧化氢酶(CAT)水平等，亦有基因水平、代谢组学水平上的研究。本文将就果蝇在延缓衰老作用研究中的应用加以综述，探讨其在衰老研究中的应用价值。

1 单味药及提取物对果蝇抗衰老作用研究进展

1962年Walford提出免疫衰老学说认为免疫功能的衰退是造成机体衰老的重要因素。药理研究表明，补益药对非特异性免疫功能及特异性免疫功能均有增强作用，从而具有抗衰老的功效。

研究发现，虫草及胞外多糖具有显著延长平均及最高寿命、半数死亡时间等作用, 同时也可减轻香烟毒害、延长果蝇寿命, 对雄性果蝇作用尤为显著[3-4]。紫山药多糖[5]、姜黄素[6]、人参水提物[7]、铁皮石斛多糖[8]均可延长果蝇寿命，使体内CAT、SOD活力增强，降低MDA含量 。陈皮醇提液可使果蝇寿命延长，飞翔能力增强，SOD含量升高，MDA水平降低[9]。枸杞原液不同倍数稀释液[10]可不同程度延长果蝇寿命，提高其性活力及飞翔能力。不同浓度夏枯草水提物[11]亦有延寿、提高睡眠质量的作用。见表1。

代谢组学是对机体或细胞的全部代谢产物的表达和功能进行研究，与中医的整体观相契合，是研究方证关系生物学基础的根本途径。山西大学基于代谢组学、网络药理学研究黄芩中黄芩苷、黄芩醇提物、黄芩素对果蝇抗衰老作用，发现不同浓度汉黄芩苷可不同程度延长果蝇平均寿命和最高寿命，且可显著提高铜锌超氧化物歧化酶基因(SOD1)、锰超氧化物歧化酶基因(SOD2)、过氧化氢酶基因(CAT)水平并下调玛士撒拉基因水平，并发现汉黄芩苷可回调衰老果蝇17个潜在生物标志物[12]；并对内源性小分子代谢物的随年龄的变化情况进行了动态的监测，找到了果蝇与衰老过程性别差异相关的代谢标志物7个[13]；黄芩素能够延长自然衰老模型、H2O2损伤模型和百草枯损伤模型果蝇的寿命，提高CAT活性、原型谷胱甘肽(GSH)含量，增加SOD、CAT的mRNA表达水平，抑制活性氧(ROS)生成及降低氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量[14]。

表1 各种单味药及提取物延缓果蝇衰老作用汇总表

2 方剂对果蝇抗衰老作用研究进展

补益剂是一类以补养强壮药物为主要组成，具有补益人体气血阴阳不足作用的方剂，因此大部分补益剂具有抗衰老的功效。

近年来，补益剂延缓衰老作用的机制研究已经发展到分子水平，梁华等对四君子汤、四物汤、六味地黄汤、金匮肾气汤的增龄性改变进行代谢组学研究发现，与青年组相比，小鼠的代谢标志物及代谢途径的变化与月龄、性别有关，这为研究机体的增龄性变化提供依据，亦为研究衰老机制奠定基础[15-18]。衰老模型更是多样化、多种属化。果蝇具有的生命周期短、价格低廉等优点，恰适作为补益剂延缓衰老、延长寿命的药理作用观察最直观的模型，受到科研工作者广泛关注。

研究发现，不同浓度霍山石斛胶囊可使不同日龄果蝇SOD水平升高、MDA水平降低，且可以延长果蝇半数死亡时间、平均寿命及最高寿命[19]。在归脾汤对果蝇寿命的影响及抗氧化的研究中发现，归脾汤可以抑制脂质过氧化，提高抗氧化能力，延长果蝇寿命[20]。玉屏风胶囊显著延长果蝇的寿命，降低体内MDA水平，增加SOD、CAT水平[21]。 六味地黄生物制剂、七味都气丸对果蝇抗衰老、延长寿命、增强其繁殖能力等作用亦有报道[22-23]。

3 药用食物对果蝇抗衰老作用研究进展

寓药于食，药食同用，随着药物毒性反应的不断出现及药源性疾病的增加，饮食疗法广泛应用到日常养生保健中来。很多企业将药用食物或其提取物制以各种剂型的保健品或食品，并产业化生产，取得了良好的收益。果蝇根据其价格经济、寿命较短的特点，成为药用食物对抗衰老作用研究的最佳动物模型，被广泛应用到抗衰老药用食物的筛选及作用机制研究当中。

实验研究表明，桂花的醇提物可通过增加SOD活性，降低MDA水平来延长果蝇寿命的作用，在应激条件下也有一定的抗衰老活性[24-25]；成熟番茄中的番茄红素[26]、马齿苋的提取物[27]、玛咖多糖[28]、葡萄柚果汁[29]、山楂醇提物[30]、酸枣提取物[31]、类胡萝卜素[32]、玉米黄质[33]、刺玫果提取物[34]等均对果蝇有不同程度的抗衰老、延长寿命的功效，见表2。

表2 各种药用食物延缓果蝇衰老作用汇总表

4 小结

衰老是生物体内所有细胞、组织、器官和整体普遍存在的现象，是由自然趋势所造成的内生性变化。衰老模型的建立有很多方式，分为自然衰老模型、高脂损伤模型、急性衰老模型、紫外损伤模型转基因动物模型、D-半乳糖衰老模型等[35]。然而在现代中医药研究中，在动物模型的选择上，中医证候动物模型难以在体质、病因、病理过程以及症状体征方面与人类疾病保持完全一致，而自然衰老模型在生理衰老过程中与人类衰老的特点最为接近。

在实验动物的选择上，大鼠、小鼠、非人灵长类动物生命周期长、饲养费用高，秀丽隐杆线虫体积小不便于观察，斑马鱼对生存环境要求严格等，均存在一些不足。果蝇由于生命周期短、生活习性和生长特征便于观察、饲养成本低、样本数充足等特点，可作为抗衰老、延长寿命等药理作用研究及中药、方剂、药用食物筛选的性价比较高的模型。具有广泛的应用前景，其观察方法也从宏观的行为学观察逐渐发展到代谢组学、网络药理学等深层次的研究。果蝇抗衰老作用的研究及应用会在很大程度推动衰老学说研究的发展速度和方向。