低分子肝素联合爱乐维治疗不明原因早期复发性自然流产的效果及对妊娠结局的影响

冯雪令

濮阳市中医院妇产科，河南 濮阳 457000

复发性流产的病因较为复杂，涉及到内分泌、免疫调节、凝血机制及不良生活习惯等，多数患者流产原因不明，故称之为不明原因复发性流产。该病对育龄期女性造成较大的心理负担，影响神经内分泌-激素调节系统，造成恶性循环［1］。低分子肝素半衰期长且对胎儿影响较小，可抑制滋养细胞凋亡途径，爱乐维含有多种维生素、矿物质和微量元素，可为新生儿的生长及发育提供良好营养环境，二者联合应用可改善患者的妊娠结局［2,3］。现以本院76例患者为研究对象，分析二者联合治疗的疗效，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以本院2017年4月—2019年10月收治的76例不明原因早期复发性自然流产孕妇为研究对象，以患者年龄、孕次为匹配因素，采用随机区组法分为观察组和对照组，每组38例。观察组平均年龄（32.3±4.6）岁，平均孕次（2.3±0.6）次，既往人工流产史4例。对照组平均年龄（33.7±4.2）岁，平均孕次（2.5±0.6）次，既往人工流产史5例。两组基础资料具有同质性，可用于研究。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署相关知情同意书。

1.2 诊断标准患者至少连续2次自然性流产且夫妻双方无染色体异常。

1.3 纳入及排除标准（1）纳入标准：①月经规律；②凝血功能正常；③入组年龄≥18岁；④入组前2周未进行相关治疗。（2）排除标准：①合并生殖道衣原体、支原体感染；②超声显示合并器质性病变、生殖器官解剖异常。

1.4 治疗方法两组患者均接受常规孕激素保胎等治疗。对照组：口服叶酸片（上海裕信生物制药有限公司，国药准字H20020536，规格：5 mg），5 mg/次，1次/d。连续口服3个月。观察组：（1）低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191，规格：0.5 mL：5 000 AXa）。从孕5周开始皮下注射，注射剂量为0.4 mL/次，2次/d。治疗过程中注意监测胎儿生长状况，如B超提示胎儿大小与孕周相符则可停药，用药最长时间达孕12周。（2）爱乐维（拜耳医药保健有限公司启东分公司，国药准字J20140155，复方制剂）。口服，1片/次，1次/d，直至孕12周。

1.5 观察指标（1）治疗成功率和持续妊娠率。如妊娠满12周后，胎心检查可见到胎芽胎心，胎儿颈项透明层厚度＜0.3 cm，且胎儿生长发育良好，尚未检测出畸形，可称为治疗成功。治疗成功率=治疗成功例数/妊娠例数×100%。持续妊娠是指怀孕持续到20周或以后。持续妊娠率=孕20周后的妊娠例数/妊娠例数×100%。（2）干预前及干预后孕20周时的甲状腺激素游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）水平和人绒毛膜促性腺激素（HCG）。（3）不良反应。

1.6 统计学方法数据采用SPSS 22.0进行分析。两组妊娠结局及不良反应为计数资料，以n（%）表示，甲状腺激素及HCG为计量资料，组间两两比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠结局比较两组治疗成功率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组的持续妊娠率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组妊娠结局比较（n=38） 例（%）

2.2 两组治疗前后甲状腺激素及HCG比较治疗前，两组FT3、FT4、TSH比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；妊娠12周后，两组FT3、FT4、TSH较治疗前均显著下降，HCG较治疗前显著升高，且观察组FT3、FT4、HCG水平高于对照组，TSH低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组不良反应比较总不良反应发生率观察组为36.84%，对照组为21.05%，组间差异无统计学意义（P＞0.05），且两组患者以四肢无力较为常见，见表3。

表2 两组治疗前后甲状腺激素及HCG比较（，n=38）

表2 两组治疗前后甲状腺激素及HCG比较（，n=38）

注：与对照组同期比较，*P＜0.05。

表3 两组不良反应比较（n=38） 例（%）

3 讨论

不明原因复发性流产与神经-内分泌调节有一定关系，而T4、T3等甲状腺激素参与机体的各种代谢调节，影响机体的生长发育。相关研究认为，甲状腺激素与月经周期异常、流产、早产及胎盘早剥及产后出血均有一定联系，是临床妊娠及维系胎儿健康的基础，在正常情况下，妊娠初期孕妇的甲状腺激素呈下降趋势［4］。HCG作为女性妊娠的特异性指标，在妊娠初期至孕12周呈上升后逐渐下降，并保持一定水平至分娩，如HCG过低，将导致流产，因此在保胎治疗中全面监控甲状腺激素和HCG有助于评估孕妇的预后。另有研究认为，尽管不明原因导致的流产复杂多变，或许与凝血功能、营养因素有关。尽管我国建议在备孕前或怀孕前至少要口服叶酸3个月，但对复发性流产孕妇而言，仅补充叶酸也许无法满足其营养需求，故笔者同时予以爱乐维，即维生素复合制剂，并配合低分子肝素综合保胎治疗。

本研究中，观察组的持续妊娠率高于对照组，且观察组的FT3、FT4、HCG水平高于对照组，TSH则低于对照组。研究者认为，低分子肝素可以提高血管壁通透性，增加患者体内纤溶排出，同时诱发血管内皮释放脂蛋白脂肪酶，相对提高T3、T4的水平，抑制TSH表达水平。而孕早期HCG水平处于升高状态，与TSH的化学结构相似，易与TSH受体结合，继而产生TSH抑制［5,6］，本研究观察组在干预前，TSH水平略高于正常值，经低分子肝素和爱乐维联合治疗后，有效改善患者的甲状腺功能，并有效调节HCG水平，减少流产发生。此外，研究显示，两组的不良反应发生率相似，联合用药并未增加患者出血倾向及其他严重不良反应，但两组部分患者均出现四肢无力，可能与孕妇的个体异质性有关，也可能与孕妇的营养代谢有关。针对该病的具体治疗方案一直具有争议性，无论是采取免疫抑制剂、抗凝治疗、丙种球蛋白或血浆置换术等治疗，还需考虑保胎效果及不良反应，避免加重患者的疾病负担。

综上所述，低分子肝素联合爱乐维综合治疗不明原因早期复发性自然流产的效果较好，结合神经内分泌系统，有助于提高保胎效果，且用药安全性较高。