1 例贝伐珠单抗致肠穿孔的案例分析

杨明东

（浙江大学医学院附属第二医院药剂科 浙江 杭州 310000）

BEV 是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）结合，通过使VEGF 失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制肿瘤的生长。目前在临床上BEV 广泛用于治疗转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及转移性肾细胞癌等。BEV 在临床使用过程中发现的不良反应有胃肠道穿孔、蛋白尿、出血、深静脉血栓、高血压、充血性心力衰竭等，其中胃肠道穿孔属于严重的不良反应，可能会影响患者的生命安全[1]。有研究发现胃肠道穿孔常发生于BEV 起始治疗的半年内[2]，发生率为1.1%（95%CI:0.8 ～1.5），胃肠道穿孔相关死亡率为8.8%（95%CI:5.3 ～14.3）[3]。笔者报道1 例BEV 相关的胃肠道穿孔案例，查阅相关文献分析讨论胃肠道穿孔的发生机制、危险因素及其治疗措施，以期为临床安全用药提供参考依据。

1.病例简介

女性患者，50 岁，因“确诊结肠癌1 年余需周期性化疗”入院，入院诊断：①结肠癌Ⅳ期伴腹膜转移；②慢性萎缩性胃炎。患者1 年前完成8 周期的FOLFIRI

方案联合BEV 一线解救化疗，即：伊立替康（300mg，静脉滴注，第1 天）；氟尿嘧啶（640mg，静脉快速注射，第1 天）；氟尿嘧啶（960mg，静脉持续输注22 小时，第1 ～2 天）；亚叶酸钙（640mg，静脉滴注，第1 天，每2 周一次）；BEV（275mg，静脉滴注，第1 天，每2 周一次）。化疗过程中患者出现明显乏力感，食欲下降，严重水样腹泻，对症治疗后有所好转，化疗完成后疗效评价为部分缓解，考虑患者化疗后明显乏力感及严重腹泻，不能耐受上述方案化疗，故更换为XELOX 方案联合BEV 治疗，即：奥沙利铂（210mg，静脉滴注，第1 天，每3 周一次）；卡培他滨（1.5g，口服，每天两次，第1 ～14 天）；BEV（420mg，静脉滴注，第1 天，每3 周一次）。在本次15个周期的化疗过程中，患者出现手足感觉迟钝及严重的疼痛感，四肢末梢麻木感，对症治疗有所好转，化疗结束后疗效评价为疾病稳定。

今为进一步诊治收入院，入院体格检查：体温36.3℃，呼吸20 次/min，心率75 次/min，血压115/76mmHg，身高163cm，体重55kg，体表面积1.6m2，卡氏评分90 分，疼痛评分1 分。目前患者有腹胀感，食欲纳差，四肢末梢间断麻木感，相关检验及检查与之前对比无明显异常，结合患者此前的化疗情况，医生与患者及家属充分讨论后，将此次方案调整为伊立替康联合BEV 治疗，即：伊立替康（300mg，静脉滴注，第1 天）；BEV（420mg，静脉滴注，第1 天，每3 周一次）。化疗开始后第三天患者突发中上腹剧烈疼痛，腹部X 线及CT 检查提示胃肠道穿孔，穿孔部位为正常胃肠组织。因患者病情无法及时手术，予以禁食、补液、营养支持等对症治疗，并完善相关检验、检查，待患者病情稳定后，确定后续治疗方案。

2.讨论

2.1 BEV 致胃肠道穿孔的发生机制及危险因素

目前尚未完全明确BEV 致胃肠道穿孔的发生机制，研究发现胃肠道穿孔的发生机制可能有：（1）VEGF 受到BEV 抑制时，凝血因子Ⅲ、von Willebrand 因子及纤溶酶原激活物抑制剂的产生进而受到抑制，导致机体的凝血功能异常，使脏器小血管或肠系膜小血管栓塞，导致肠道缺血、坏死，进而发生穿孔[4]；（2）BEV 抑制VEGF 时可使促进肠壁增生和修复的物质（如一氧化氮、前列环素等）受到抑制，进而抑制肠壁细胞增值和愈合，使肠黏膜易发生溃疡、穿孔[5]；（3）粘附于肠壁的肿瘤细胞可被BEV 诱导死亡，肿瘤组织的坏死使肠壁的稳定性消失造成穿孔[6]。研究发现BEV 致胃肠道穿孔的主要危险因素主要有：患者年龄小于65 岁[7]，用药剂量较高（如每周5mg/kg）[8]，不宜手术的原发肿瘤或既往接受过放疗的患者[9]，近期接受过结肠镜检查或有消化性溃疡史或憩室史的患者[10]，原发肿瘤类型为结直肠癌、肾母细胞癌的患者[8]或妇科肿瘤、前列腺癌、胃癌的晚期患者[11]，联合使用紫杉烷类、奥沙利铂[11]或非甾体抗炎药[12]等。

2.2 胃肠道穿孔发生原因

患者于本次入院治疗后第三天出现胃肠道穿孔，为正常胃肠组织穿孔，考虑肿瘤进展所致胃肠道穿孔的可能性小。该患年龄小于65 岁；患者持续使用BEV 近一年的时间，且使用BEV 剂量较高，每周大于等于5mg/kg（275mg/55kg=5mg/kg，420mg/55kg=7.5mg/kg）；患者为原发性结肠癌伴慢性胃炎；既往化疗中联合使用过奥沙利铂。综上所述，患者具备多个BEV 致胃肠道穿孔的危险因素，因此考虑患者因使用BEV 所致胃肠道穿孔的可能性大。

2.3 BEV 致胃肠道穿孔治疗措施

考虑到BEV 可能会导致出血、心力衰竭及伤口愈合延迟等不良反应，因此临床医生能否采取手术治疗BEV 相关性胃肠道穿孔，应综合考虑患者胃肠穿孔的严重程度、患者意愿、临床体征及出血风险等[13]；对于无法手术的患者，可采用肠外营养及对症支持等方式治疗[13]。

3.小结

尽管BEV 致胃肠道穿孔的发生率低，但病死率高，因此使用BEV 前应谨慎选择适宜人群，充分评估患者发生胃肠道穿孔的危险因素，权衡利弊。在使用BEV过程中及间隔期应严密监测、随访患者情况，并做好预防的准备，尽可能地减少胃肠道穿孔的发生。一旦疑似发生胃肠道穿孔，应尽早手术，且不再使用BEV[14]。