526例丹毒患者复发的相关危险因素分析*

赵志国， 栾文康， 马朝东， 张宇， 张彩萍， 尹雪锋， 丁克云

(江苏大学附属人民医院 皮肤美容科， 江苏 镇江 212002)

丹毒是一种急性感染性皮肤病，主要累及皮肤或黏膜皮下淋巴管及其周围组织，多由A组B群溶血性链球菌引起，是否也可由金黄色葡萄球菌或革兰阴性球菌感染引起仍存争议[1]。高复发率是丹毒最主要的特点，有研究报道复发性丹毒患者有增加趋势[2]。初发丹毒发病与多种危险因素有关，如皮肤黏膜屏障功能破坏、慢性下肢溃疡、肾性水肿、静脉功能不全，营养不良、淋巴水肿、糖尿病及超重等[3-6]。有研究认为上肢部位丹毒，淋巴水肿或乳房根治术是重要的危险因素[7]，而关于丹毒复发的危险因素的临床研究较少。因此，本研究采用随访研究的方式，从性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、发病部位、下肢静脉曲张、手术史、慢性淋巴水肿、合并症(心、肺、肾及痛风)、肿瘤患者淋巴结清扫及抗生素治疗等方面对丹毒患者复发率及其影响因素进行统计，找出可能影响复发的相关因素，为临床制定治疗策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2014年9月—2019年9月本院住院明确诊断的、年龄≥18岁的丹毒患者，丹毒诊断标准符合《临床诊疗指南-皮肤病与性病分册》[8]。共纳入丹毒患者710 例，其中失访184例(25.9%)，最终获得患者526例，男365例、女161例，年龄28～92岁、平均(68.12±11.26)岁，初发者374例、复发者152例。本研究获得了医院伦理委员会批准(K-20200048-W)。

1.2 方法

1.2.1分组 根据出院后通过门诊预约复诊、电话随访或再次以丹毒入院登记等方式记录丹毒患者，病历资料根据预先指定的日期进行逐年提取整理，所有数据在分析前均匿名。将患者分为初发组(无既往病史)和复发组(复发性丹毒[9]：符合第1次发作的诊断标准，从最初诊断起至少1个月，在相同的解剖部位2次或者多次丹毒发作者)。不同患者根据抗生素治疗时间的长短分为标准治疗(静脉或口服抗生素治疗12～14 d)和非标准治疗(静脉或口服抗生素治疗时间<12 d)。

1.2.2治疗方法 2组患者均给予抗细菌治疗[青霉素是首选药物，其次可选克林霉素、一二代头孢菌素类(患者年龄≥18岁)或氟喹诺酮类]、抗真菌治疗[同时患有足癣或甲真菌病的患者，局部应外用抗真菌软膏(联苯卞唑乳膏、萘替芬酮康唑乳膏)治疗，肝功能正常可考虑加用系统抗真菌药物治疗(伊曲康唑、氟康唑或特比萘芬)]、对症治疗(丹参通血管活血化瘀，水肿明显的抬高患肢并给予利尿消肿，疼痛明显的给予消炎痛等对症治疗)及局部治疗(抗菌药物、溶液湿敷，局部外用抗菌剂，He-Ne光或者红外线局部照射)[8]。

1.2.3指标收集及评价 收集患者住院期间的一般病史和既往可能的相关危险因素病史[如高血压、糖尿病、肾病、心肺疾病史、肿瘤手术史、真菌感染(手足癣等)、外伤史、痛风史、吸烟饮酒史、慢性水肿/淋巴水肿、下肢静脉曲张病史及抗生素用药史等]， 记录血压、体温、血糖、血常规、血白细胞(white blood cell，WBC)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)值及其他相关检查结果，患者出院后1～5年随访病情(包括是否复发、复发时间及复发部位)、维持治疗方案和维持时间。治愈标准为体温正常、皮疹痊愈、无明显红肿及无灼热感[8]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 单因素分析

526 例患者中复发性丹毒152例，复发率为28.9%。2组患者的发病时间、部位、CRP升高、WBC升高、标准治疗、住院时间、慢性淋巴水肿、行淋巴结清扫、痛风、外伤及非标准治疗等危险因素比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，其余危险因素比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组丹毒患者复发危险因素的单因素分析[n(%)]Tab.1 Single factor analys of risk factors for recurrence of erysipelas in the two groups[n(%)]

2.2 多因素分析

复发的多因素分析时，将下列两种情况纳入Logistic回归模型中：一是单因素分析差异有统计学意义的变量(为避免漏掉一些重要因素，放宽P值至P<0.08)；二是单因素分析时没有发现差异有统计学意义，但是临床上认为与因变量关系密切的自变量(皮肤真菌感染)。在Logistic回归模型中将复发情况(初发=0，复发=1)设为因变量,慢性淋巴水肿(无淋巴水肿=0，有淋巴水肿=1)、行淋巴结清扫术(无清扫术=0，有清扫术=1)、痛风(未合并痛风=0，合并痛风=1)、患侧外伤(未合并外伤=0，合并外伤=1)、皮肤真菌感染(未合并真菌感染=0，合并真菌感染=1)设为自变量，并进行多因素二元Logistic回归分析，结果显示慢性淋巴水肿(OR=3.593，P<0.05)、淋巴结清扫(OR=13.102，P<0.05)及患侧外伤(OR=0.197，P<0.05)为患者丹毒复发的危险因素。见表2。

表2 影响丹毒复发危险因素的多因素分析Tab.2 Multiple factor analysis of risk factors of erysipelas recurrence

3 讨论

丹毒是临床常见病，治疗痊愈后易复发，尤其是下肢有复发的趋势[10]。与国外的研究相似[11]，上述资料显示下肢丹毒更容易复发。Karppelind等[12]5年的回顾性研究表明，丹毒复发率超过41%，而本研究们对丹毒患者长达5年的回顾性分析显示丹毒复发率为28.9%，明显低于国外的复发率。这可能与不同国家的医疗就医环境有关。Vesna等[10]对复发性丹毒的研究显示初发组与复发组实验室检查结果差别无统计学意义(P>0.05) ，本次研究数据显示复发组WBC值升高者少于初发组(P<0.05)，考虑可能与复发性丹毒患者更有经验、就医更早，部分患者入院前有口服抗生素治疗史有关。复发组CRP升高持续时间似乎更长，提示复发丹毒患者有较强的炎症反应纤维蛋白原，这可能与复发组丹毒患者有更长的住院时间有关[13]。

复发性丹毒被认为是由于皮肤的保护屏障受到损伤而细菌反复侵入皮肤的结果[14]。在一些临床研究中，把感染的潜在进入点作为丹毒复发的危险因素进行了分析，这些临床研究包括皮肤屏障的破坏(溃疡、创伤)、下肢皮肤病(足的真菌感染)的并存、淋巴水肿、淋巴/静脉系统的外科干预、外周动脉闭塞性疾病，慢性静脉功能不全；一般危险因素包括肥胖、恶性疾病史、糖尿病和吸烟[15 -16]；Factor等[17]认为糖尿病患者通常更容易感染某些微生物，是复发性丹毒的危险因素；Karppelin等[12]研究显示系统性的疾病(肥胖、高血压、糖尿病等)与丹毒的复发没有相关性。在本次对复发性丹毒的队列研究中，肥胖、高血压、糖尿病等并没有证明是复发性丹毒的危险因素，更常见的危险因素是慢性淋巴水肿、痛风、肿瘤患者淋巴结清扫及抗生素应用短于标准治疗时间，这与其他研究相似[2，13，18]。有研究显示下肢部位的丹毒复发可能与足部真菌感染有关[14]，本研究中皮肤真菌感染并没有被证实为一个预测性影响丹毒复发的危险因素，可能与纳入的丹毒患者在住院期间真菌镜检或真菌培养检测不足及漏诊有关。除常见导致皮肤或黏膜破损、免疫力低下的诱因外，患侧外伤(OR=0.197，P<0.05)被证明是有统计学意义的复发危险因素。皮下组织和淋巴管必须先受损，静脉和淋巴系统的损伤造成的水肿为β-溶血性链球菌的感染创造了一个适合细菌定植的环境[19-20]。Chlebicki等[21]研究指出淋巴水肿形成了一个恶性循环既是丹毒的并发症又是丹毒复发的重要危险因素。本次研究显示肿瘤患者淋巴结清扫(OR=13.102，P<0.05)和淋巴水肿(OR=3.593，P<0.05)是丹毒复发的独立危险因素也证明了这一点。手术放射破坏局部区域内动静脉血管或淋巴管(其中癌肿术后放化疗对脉管损伤最重)引起脉管周围炎症，产生积液阻碍淋巴循环造成淋巴水肿，再加上炎症扩散，诱发丹毒[22]，而长期反复发病的部位，出现永久性的肥厚性纤维化，导致难治性丹毒的出现[23]。

无论是初发丹毒，还是复发性丹毒，治疗的主要方法是全身应用抗生素[24]。Hanretty等[25]研究显示5至7天的治疗与更长疗程的抗生素治疗一样有效，但是考虑到即使经过一个有效的抗生素疗程，部分丹毒患者的皮肤症状也不会马上恢复，上述症状预计要有5～7 d才能恢复正常，故认为更长的疗程总共最多14 d，不必常规延长抗生素时间来预防复发性丹毒。另一项对复性丹毒病例的研究中，建议对于在过去12个月内至少有2次发生丹毒的成人，可以考虑使用抗生素长期预防[26-27]，以降低复发率。本研究对短于标准治疗时间(<12 d)的初发组与复发组丹毒患者的回顾性分析显示，短于标准治疗时间的丹毒患者更容易复发，故主张对于初发丹毒患者按国内的标准治疗时间14 d左右为宜，以减少丹毒的复发。本次对复发丹毒患者治疗效果的随访中也发现少数患者青霉素治疗效果差，考虑可能与不正确的用药剂量、依从性及耐药病原体(如MRSA或革兰氏阴性菌)引起的丹毒有关[ 28 ]。针对上述情况，建议做血或拭子细菌培养及药敏试验，根据结果调整用药。

总之，外伤、慢性淋巴水肿、肿瘤患者淋巴结清扫、应用抗生素短于标准治疗时间、痛风被证实为复发性丹毒的危险因素，其中患侧外伤、淋巴结清扫、慢性淋巴水肿是复发性丹毒的独立危险因素，这与最近的国外研究结论相似[2]。因此加强上述危险因素的干预对预防丹毒复发具有重要意义。