益气养阴解毒方延长广泛期小细胞肺癌患者一线化疗疾病无进展生存期的研究

李明花 董志毅 苏晋梅 张勤 韩明权 鞠立霞，

1.上海中医药大学附属市中医医院 上海 200071 2.同济大学附属上海市肺科医院

近年来随着肺癌发病率的不断升高，其病死率已在全球癌症死亡率中居首位。全世界年新发肺癌患者约209.3万，死亡176.1万，而在中国，年新发肺癌约78.1万，死亡约62.6万[1]。中国肺癌患者中，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占15%～20%[2]。研究表明，SCLC是肺癌中侵袭性最强的亚型[3-4]，其特点是恶性程度高，癌细胞倍增时间短，转移发生快，患者5年生存率仅7%～18%[5-6]。1973年美国退伍军人肺病研究 组 （Veterans Administration Lung Study Group，VALG）提出了SCLC的二分期方法，即局限期和广泛期[7]，一直沿用至今。广泛期小细胞肺癌（extensivestage small cell lung cancer，ES-SCLC） 占SCLC的70%，虽然50%～90%患者对一线化疗很敏感，但其平均总体生存期（overall survival，OS）只有7～9个月，生存时间达到5年的患者仅2%，这是由于多数患者治疗4～8个月即发生复发并出现耐药[8]，而后续治疗则更加无力，二线化疗的疾病无进展生存期（progressionfree survival，PFS）平均仅2.1个月[2]。 为提高SCLC的临床疗效，迄今为止已进行多项临床实验，但近30年来SCLC的治疗方案并无大的改变，疗效也没有明显提高。由此可见，一线化疗是SCLC患者受益最大的治疗，如能延长患者一线化疗的PFS对延长OS具有非常重要的意义。

根据我科多年中药治疗SCLC的经验，一线化疗时患者正气未虚，同时毒邪相对较重，主要表现为痰湿、瘀血、热毒等；而多段化疗后患者体质发生明显改变，毒邪残留，同时正气衰弱，尤以气阴虚明显。故课题组主要采用益气养阴法固其本，辅以化痰、祛湿、清热等法祛其邪，再根据辨证结果，酌情增减。本研究将一线化疗有效的ES-SCLC患者，按疗效分为疾病稳定（stable disease， SD）、部分缓解（partial response，PR）、完全缓解（complete response， CR）三层，再分别将各层患者随机分为研究组（化疗+中药治疗）和对照组（单纯化疗），探究中药对患者PFS的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2014年9月1日至2019年6月30日就诊于同济大学附属上海市肺科医院中西医结合科的ES-SCLC患者72例，全部病例均经细胞学或病理学明确诊断，均接受过正规含铂双药化疗2个周期，将化疗后疗效评价为PR、CR、SD的患者分层入组，再随机分为研究组和对照组。观察至化疗6个周期结束，直至疾病进展（progressive disease，PD）。

1.2 诊断、分期及疗效评价标准 所有患者均经临床和细胞学或病理学诊断为ES-SCLC，分期标准按VALG制定的SCLC分期标准，疗效评价依据实体瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版[9]。

1.3 纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准 （1）确诊的ES-SCLC患者，年龄23～75岁，性别不限；（2）有可测量病灶；（3）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0～1分，血常规、肝肾功能、心电图检查均正常，预计生存期＞6个月；（4）同意接受正规一线化疗和中药治疗，入组前签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 （1）局限期小细胞肺癌（limited stage small cell lung cancer，LS-SCLC）患者；（2）2个周期化疗后出现PD的ES-SCLC患者；（3）前期进行过其它治疗者；（4）合并脑转移者；（5）合并心、脑、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病者；（6）妊娠期及哺乳期女性；（7）病情危重及不能合作者。

1.4 研究方法 所有患者一线化疗均采用EC方案[依托泊苷100mg/m2，D1～3； 卡铂曲线下面积（area under curve，AUC）=5，D1]，6个疗程，PR、CR的患者均给予预防性脑放疗（prophylactic cranial irradiation，PCI）。将一线化疗2个周期后的SCLC患者按疗效分为CR、PR、SD三层，除外PD者，而后再将三层患者再随机分为研究组（化疗+中药）与对照组（单纯化疗），继续治疗并随访至疾病进展。

1.4.1 研究组 采用EC方案化疗+益气养阴解毒方治疗。益气养阴解毒方：生黄芪30g，太子参15g，白术12g，茯苓15g，麦冬15g，南沙参15g，石斛15g，陈皮15g，百合15g，浙贝10g，炙甘草6g，蛇舌草15g，龙葵15g，鱼腥草15g，桑白皮15g，蒲公英15g。 夹热者，加夏枯草15g、黄芩15g、山豆根6g；夹瘀者，加桃仁15g、赤芍15g、莪术6g；睡眠差者，加酸枣仁15g、远志15g、茯神15g；便干者，加火麻仁15g、郁李仁15g；胃纳差者，加鸡内金15g、六神曲30g、炒谷麦芽各30g；气促者，加杏仁9g、射干15g、葶苈子15g。中药每日1剂，水煎服，150mL/次，早晚各一次。中药疗程至少半年。

1.4.2 对照组 仅采用EC方案化疗。

1.5 观察指标

1.5.1 主要终点指标 以PFS为主要终点指标，即从一线化疗开始，记录患者接受化疗联合中药治疗或单纯化疗直到PD的时间。

1.5.2 次要终点指标 包括T淋巴细胞亚群及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、可溶性白介素-2受体（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）、 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转铁蛋白等。 于第3、5周期化疗前采集患者血液，以血清蛋白醋酸纤维膜电泳法、流式细胞仪分别检测相关指标的水平。

1.6 统计学分析 采用SPSS 23.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验和协方差检验；计数资料采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线特征比较 共纳入患者72例，其中研究组36例、对照组36例，两组患者的年龄、性别、初始疗效等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 见表1。

2.2 两组患者临床疗效比较 两组均在接受化疗2个周期后，按照RECIST 1.1版本标准，测量病灶最大径总和的变化以评价临床疗效。研究组患者CR 0例，PR 30例，SD 6例；对照组CR 1例，PR 30例，SD 5例，两组间总体有效率和缓解程度差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组中位PFS为（11.00±0.67）个月，对照组为（6.00±1.00）个月，Kaplan-Meier生存分析显示，研究组的PFS明显长于对照组，差异具有统计学意义（P=0.007）。见图1。研究组与对照组1年生存率分别为50.0%和13.9%，差异具有统计学意义（P=0.001）。

表1 两组患者基线特征比较

2.3 两组患者Ig和补体水平比较 治疗前后两组间IgG、IgA、补体C3、补体C4、转铁蛋白差异无统计学意义（P＞0.05）；但对照组患者化疗后IgM、转铁蛋白明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05），研究组化疗后却无明显下降；治疗后研究组患者补体C4有所下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

图1 Kaplan-Meier生存分析

表2 两组患者Ig和补体水平比较（g·L-1）

2.4 两组患者细胞因子水平比较 两组治疗前后组内比较、治疗后两组间比较，细胞因子水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表3。

2.5 两组患者细胞免疫功能比较 组间比较，两组治疗前CD3+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+CD8+/CD3+无明显差异，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后研究组与对照组比较，CD4+细胞明显增高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；且对照组患者化疗后CD4+细胞数及CD3+CD4+/CD3+比值明显下降，差异具有统计学意义 （P＜0.05），研究组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组CD45+细胞在治疗后明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。 见表4。

表3 两组患者细胞因子水平比较

表4 两组患者细胞免疫功能比较

3 讨论

SCLC的治疗原则多年来变化不大。根据2019版NCCN小细胞肺癌指南，局限期采用同步放化疗或序贯放化疗（夹心法），疗程为4～6个周期；广泛期则给予化疗加或不加局部姑息性放疗，疗程为4～6个周期。无论局限期还是广泛期患者在疾病达到PR或CR时，均给予PCI[10]。化疗药一般为EP方案（依托泊苷100mg/m2，D1～3；顺铂60mg/m2，D1）、EC方案（依托泊苷100mg/m2，D1～3；卡铂AUC=5，D1）、IP方案（伊立替康100mg/m2，D1～8；顺铂60mg/m2，D1）和IC方案（伊立替康100mg/m2，D1、8；卡铂AUC=5，D1）。 疗效评价根据RECIST 1.1分为CR、PR、SD和PD。 研究提示，一线化疗后CR 8.7%、PR 49.6%、SD 21.7%、PD 20.0%，中位PFS一般是5.5～6.8个月[2，11]。

中药治疗可以减轻肺癌患者放化疗的毒副反应，预防疾病复发和转移，延缓肿瘤进展，延长患者的带瘤生存时间。国内约86.7%的癌症患者服用中药汤剂，中药已成为其治疗的重要部分[12-13]。但很多临床研究结果显示，中药并不影响患者的PFS[14-16]。经过仔细分析，笔者认为中药对PFS无明显影响可能与两组间PR、CR和SD、PD的比例不平衡有关，也就是两组患者对化疗的敏感程度可能本身就不相同。因此本研究根据SCLC患者对一线化疗药物的敏感程度先进行分层，而后每层单独随机分组，以平衡两组间PR、CR和SD的比例，更准确地研究中药对SCLC患者一线化疗后PFS的影响。

研究结果显示，联合服用益气养阴解毒中药的研究组患者的PFS得以延长4个多月，而且患者的免疫状态明显改善，再次证实固本与祛邪兼顾的益气养阴解毒中药对于SCLC患者的治疗具有重要意义。

小细胞肺癌中医辨证属“肺积”，基本病机为本虚标实。主要病理因素是毒、湿、痰、瘀，病机关键是毒邪内蕴，肺失宣肃，痰湿内阻，气血失调，壅滞肺络，积久正虚。化疗后1周内患者最主要的主诉是胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐及腹胀、便秘或腹泻等，此时患者多表现为脾胃气虚、痰湿阻滞，中药治疗以益气健脾、行气化痰为主；化疗1周后患者开始出现骨髓抑制，包括白细胞、血小板减少及贫血，证候改变为气血虚弱，甚至气阴两虚，而后出现阴虚内热，中药治疗则以固本养阴为主，酌以清除内热、湿毒。本研究的益气养阴解毒方中黄芪、太子参为君药，益气养阴固其本；鱼腥草、蒲公英、蛇舌草清热祛湿、解毒散结为臣；佐以白术、茯苓、麦冬、南沙参、石斛，加强君药益气健脾、养阴润肺之功，同时以龙葵、桑白皮、陈皮、百合、浙贝润肺解毒，助臣药祛邪之功；炙甘草为使药，调和诸药。本研究结果表明益气养阴解毒法治疗将中药的整体调节与化疗药物相结合，在宏观和微观方面发挥互补效应，充分发挥中药减毒增效的优势，改善患者的免疫状态，延长患者的PFS，可能成为SCLC中西医结合治疗的新模式。

机体对肺癌的免疫应答主要包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫是通过B淋巴细胞产生抗体以达到保护机体的作用，抗原进入机体后被吞噬细胞摄取，吞噬细胞再将抗原呈递给T淋巴细胞产生淋巴因子，B淋巴细胞受淋巴因子刺激进一步增殖分化成浆细胞和记忆细胞。浆细胞可以产生Ig，血清IgA、IgG、IgM的水平是临床上评估体液免疫水平的重要指标。本研究中对照组患者化疗后IgM水平明显下降，但在研究组中无明显下降，说明益气养阴解毒中药能够减轻化疗对免疫功能的影响。转铁蛋白又名运铁蛋白（transferrin，TRF），是血浆中主要的含铁蛋白质，负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁。以TRF-Fe3+的复合物形式进入骨髓中，供成熟红细胞的生成，是营养状态的一项指标，说明益气养阴解毒中药能够改善化疗对患者营养状态的影响。有学者研究发现随着肺癌的发展，机体的细胞免疫功能下降，而体液免疫功能相对增强，故导致血中补体含量增高；同时发现化疗有效组与无效组比较，患者血清补体C4水平明显较化疗前降低，与以往文献报道一致[17-18]。因此考虑本研究中研究组补体C4降低可能与研究组疗效更佳相关。

细胞免疫也是机体抗肿瘤的重要机制，发挥免疫效应的细胞主要是T淋巴细胞。T淋巴细胞亚群包括CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞，CD4+细胞协助细胞免疫应答和体液免疫，CD8+细胞主要杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞。因此，T细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+） 是评估机体细胞免疫水平的重要指标。本研究中对照组患者治疗后CD4+T细胞和CD3+CD4+/CD3+比例均明显降低，而治疗组中却无明显变化，证实中药明显缓解了化疗对细胞免疫功能的影响。CD45+的T细胞包含有CD45RA+和CD45RO+两组T细胞亚群，在肿瘤治疗过程中发挥着不同的作用，其中CD45RO+表达于记忆T细胞表面，多表现出辅助诱导功能，在淋巴细胞的信号传递、发育成熟和功能调节过程中意义重大，可协助B细胞分化及合成大量抗体；而CD45RA+细胞表达于初始T细胞表面，对上述过程表现出抑制作用[19-20]。因本研究中未具体检测其亚型，暂无法说明其在中药对化疗的影响中的具体作用，有待后续研究进一步说明。

综上所述，中药复方通过多靶点整体调节人体阴阳气血的平衡，从而提高药物敏感性，改善人体免疫微环境。本研究根据肺癌患者在化疗期间的生理、病理特点，给予固本兼祛邪的中药复方治疗，既可固本以改善患者的免疫内环境，提高细胞及体液免疫功能；又可使祛邪药与化疗药协同作用，共同杀伤癌细胞，进一步提高中药治疗的针对性和有效性。本研究再次证实，固本与祛邪兼顾的益气养阴解毒中药对于延长Es-SCLC患者一线化疗的PFS具有重要意义。