伴快动眼睡眠行为障碍的帕金森病的研究进展

康明焕 白雪 高晓梅（通讯作者）

(1 内蒙古医科大学研究生学院 内蒙古 呼和浩特 010110）

(2 赤峰市医院神经内科 内蒙古 赤峰 024000）

帕金森病（Parkinson's disease,PD）患者中18%～52%在发病之前即存在快动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）。RBD 可能发生在PD 之前、之后，或与PD 同时发病。PD 伴RBD 患者是比较特殊的群体，这个群体具有特异性的临床特征，与PD 不伴有RBD 的患者相比，在发病年龄、病程、运动症状及非运动症状的严重程度、治疗效果等方面均存在显著差异。提示伴有RBD 的PD 可能存在特异性的病理生理机制和临床特点。据报道，男性、老年、非震颤运动亚型、较严重的帕金森症状、跌倒、病程较长、自主神经功能障碍明显、左旋多巴剂量较高是与PD 患者RBD 存在相关的重要因素。

1.PD 与RBD

PD 是老年人常见的神经系统退行性疾病，临床表现有静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等运动症状以及睡眠障碍、感觉障碍、情感障碍、认知障碍等非运动症状，严重影响着老年人的健康与生活质量。RBD 是一种异常的睡眠状态，其主要特征是在睡眠周期中的快动眼睡眠（rapid eye movement，REM）期间，出现骨骼肌失弛缓（rapid eye movement sleep without atonia，RWA）及梦境演绎行为（dream enactment behavior，DEB）,在多导睡眠监测中的特征性表现为在快动眼睡眠期患者的下颌肌电异常增高，同时可伴有四肢肌电异常増高。PD 患者中18%～52%在发病之前即存在RBD。RBD 可能发生在PD之前、之后，或与PD 同时发病。80%～96.6%的RBD 患者确诊10 年后会发展为神经变性病(如PD)。

1.1 流行病学

RBD 在普通人群中发病率约为0.38%～2.01%，在神经系统退行性疾病中的发病率明显增高,特别是在α-突触核蛋白病中的发病率更高。经多导睡眠监测确诊的发病率约为0.02%[1]。目前报道的RBD 在PD 中的发病率并不一致，约为15%～72%。男性发病率约占75%。RBD 在大多数PD 患者中为散发性，小部分家庭性的帕金森病Parkin 基因突变有关的常染色体隐性遗传病，与RBD 的发病密切相关。据统计约60%的Parkin 基因突变患者可发生RBD。

1.2 神经病理及影像研究进展

目前的动物实验及人体实验已发现脑干（尤其是脑桥区域）与RBD 的发生密切相关。嗅下核、大细胞网状核、蓝斑前核和/或蓝斑周围结构的损伤，可减少对运动神经元的抑制，致使颅肌和骨骼肌活动。

神经病理研究发现：RBD 患者脑桥的黑质和蓝斑核-蓝斑下复合体中有神经细胞减少、路易氏小体形成、黑色素脱失、胶质细胞增生等病理改变[2]。此外，RBD 与α-突触核蛋白沉积密切相关。Postuma[3]等报道，在PD 患者中,RBD 症状与大脑中α-突触核蛋白沉积的密度大小及范围有关。越来越多的研究探讨了磷酸化α-突触核蛋白组织病理学（PASH）在外周组织检测的可行性。皮肤、唾液腺和胃肠道被认为是最有希望进行检测的组织靶点，因为它们在早期就会受到PASH 的影响[4]。也有研究显示，RBD 与α-突触核蛋白（SNCA）5 区已知的GWAShit 变异显著相关，这提示PD 的临床特征有可能取决于疾病的遗传基础[5]。

影像研究发现：伴有RBD 的PD 患者中，中脑被盖、脑桥及延髓网状结构的体积均缩小[6]。Boucetta[7]等也发现PD 合并可能RBD 组的小脑、脑桥、丘脑、杏仁核、豆状核和前扣带皮层体积均减小。近年来，许多学者利用PET 和SPECT 对伴有RBD 的PD患者的脑功能差异进行了研究。Ota[8]等应用[18F]-FDG PET 扫描研究，发现RBD 存在广泛的皮质及皮质下代谢改变，且RBD 与PD 的代谢活动有关。而Mayer[9]等利用SPECT 扫描，发现RBD 及PD 伴RBD，均存在广泛的脑血流灌注异常。这些研究结果可以帮助临床评估RBD 的风险、转归，探索PD 伴RBD 的机制。

1.3 临床表现

RBD 的暴力程度可能与运动所涉及的解剖区域有关。肢体近端运动损伤他人，而轴向运动增加了从床上掉下来的风险。

1.3.1 RBD 与PD 运动症状

乔迪[10]等的研究显示，PD 伴RBD 患者对比不伴RBD 患者，震颤更明显，多为静止性震颤及动作性震颤，症状由首发侧肢体至对侧肢体的进展时间相对较短。而有研究发现伴有RBD 的PD多为少动和僵直型，震颤型较少[11]。伴有RBD 的PD 患者存在运动亚型的改变，提示伴有RBD 的PD 患者可能与不伴有RBD 的PD患者存在不同的神经退行性变的潜在模式。

1.3.2 RBD 与PD 非运动症状

有研究表明，与PD 不伴RBD 相比，PD 伴RBD 患者心率变异曲线更为平坦。此研究表明RBD 与降低副交感神经调节心率变异性和减弱睡眠阶段相关的变异性有关[12]。伴有RBD 的PD 患者年龄较大，病程较长，精神障碍症状更严重，更易出现运动症状波动，且常伴有直立性低血压 ，有国内的研究显示伴有RBD 的PD患者具有更高的嗅觉减退和日间困倦表现，且更容易出现认知障碍[13]。Liu[14]等采用量表评估研究显示伴有RBD 的PD 患者非运动症状量表(NMSS)得分较高，汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)得分较高，疲劳严重程度量表(FSS)评分较高，PD 睡眠量表第2 版(PDSS-2)评分较高，蒙特利尔低认知评估(MOCA)评分较低，PD 问卷-39(PDQ-39)中认知和沟通领域得分较高。帕金森病中的RBD 与认知功能障碍、焦虑和睡眠障碍有关。此外RBD 增加了幻觉发生的可能性，尤其是在运动和执行功能受损较大的老年患者中。

2.RBD 的诊断

2.1 神经电生理

视频多导睡眠图（v-PSG）是目前诊断RBD 的“金标准”，RBD 在PSG 的特征性电生理改变为REM 期骨骼肌的迟缓状态消失，PSG 结果表现为REM 期肌张力增高或出现大量肌肉动作电位，严重者视频可监测到面部或肢体活动[15]。

2.2 筛查量表

RBD 的筛查量表有：(1)RBD 筛查问卷（RBDSQ）；(2)Mayo睡眠问卷；(3)RBD 问卷-香港版（RBDQ-HK)；(4)RBD 单问卷筛查。其中RBDSQ 是目前临床中应用最为广泛的RBD 筛查量表，其诊断RBD 的最佳临界值为5 分，灵敏度为86.1%，特异度88.9%[16]。

3.治疗

3.1 RBD 对PD 患者治疗及预后的影响

有研究表明与不伴有RBD 的PD 患者相比，伴有RBD 的PD患者对左旋多巴的反应性较差[10]。早期研究发现伴有RBD 的PD患者丘脑下核深部脑刺激(STN-DBS)治疗预后较无RBD 的PD 患者差[17]。当对帕金森病的危险因素进行纵向研究时，发现RBD会增加PD 患者的病死率。

3.2 RBD 的治疗

氯硝西泮长期以来被认为是RBD 的一线治疗方案。它可以抑制DEB，减少RBD 患者的REM 期肌肉活动，但不会抑制RWA。氯硝西泮的副作用较大，并具有明显的药物相互作用。其副作用包括日间嗜睡、认知功能损害和阻塞性睡眠呼吸暂停加重等[18]。

褪黑素可以减少RBD 患者的临床行为结果，并降低REM 睡眠期间的肌肉张力。与氯硝西泮相比，褪黑素具有良好的耐受性和安全性，且药物相互作用较少。褪黑素受体激动剂雷美替胺也可能在RBD 治疗中发挥作用[18]。

有研究显示普拉克索可以改善患者的RBD 症状，尤其适用于病情较轻的RBD 患者。同时证明普拉克索与氯硝西泮联合治疗在严重RBD病例中比单一治疗更有效[19]。对于伴有RBD的PD患者，普拉克索改善RBD 症状，同时改善PD 的症状。