胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤的内镜特征和临床病理分析

吴玉娇 江月萍 巩芮宁 王小玮

青岛大学附属医院消化内科(266000)

背景：胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤是一种少见的结外B细胞淋巴瘤，其临床症状不典型，内镜下表现多样，诊断具有一定的挑战性。目的：总结胃MALT淋巴瘤的临床病理特征和内镜下表现。方法：回顾性分析2013年1月—2018年12月青岛大学附属医院经病理确诊的33例胃MALT淋巴瘤患者的临床病理资料，总结其临床病理特征和内镜下表现。结果：胃MALT淋巴瘤的男性发病率略高于女性，平均发病年龄约为54岁；幽门螺杆菌(Hp)感染率为81.8%；临床表现以上腹部疼痛(48.5%)为主；病变多累及胃体；内镜下形态以溃疡型为主。胃MALT淋巴瘤早期(Ⅰ+Ⅱ)患者26例，晚期(Ⅲ+Ⅳ)患者7例，早期组Ki-67增殖指数显著低于晚期组(P<0.05)，而两组年龄、性别、Hp感染、病变部位相比差异均无统计学意义(P>0.05)。结论：胃MALT淋巴瘤临床表现不典型，内镜下表现多样。内镜检查结合组织病理学检查为确诊依据，定期内镜随访对患者预后十分重要。

胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤是一种临床少见的疾病，属原发性胃淋巴瘤的常见组织学亚型[1]。胃MALT淋巴瘤占胃恶性肿瘤的2%～8%，在胃恶性肿瘤中居第2位，仅次于胃癌[2]。在美国，胃MALT淋巴瘤的发病率约为0.38/10万，且随年龄增长有增加的趋势，而我国尚缺乏以人群为基础的相关研究[3]。本病发病隐匿，临床症状不典型，内镜表现多样，因此在临床诊断中具有一定的挑战性。本研究通过回顾性分析33例胃MALT淋巴瘤患者的临床病理和内镜检查资料，旨在总结其特征，从而为胃MALT淋巴瘤的诊断和治疗提供一定的依据。

对象与方法

一、研究对象

收集2013年1月—2018年12月青岛大学附属医院经内镜下组织活检以及术后组织病理学检查确诊的胃MALT淋巴瘤患者的临床病理资料。诊断符合Dawson原发性胃肠道恶性淋巴瘤的标准[4]，所有患者体检时均未发现浅表淋巴结肿大，外周血象、肝胆B超、胸片或上腹部CT等未见明显异常。共纳入符合标准的患者33例，其中男18例，女15例，年龄24～80岁，平均(54.1±11.6)岁。排除标准为患有其他类型的胃淋巴瘤、合并其他恶性肿瘤以及临床资料不全的患者。

二、研究方法

对纳入患者的临床特征、是否伴有幽门螺杆菌(Hp)感染、内镜下表现和病理结果等进行回顾性分析。 Hp感染的检测应用组织切片染色和(或)13C-呼气试验，任一结果阳性为存在Hp感染；胃MALT淋巴瘤临床分期标准采用改良的Ann-Arbor分期系统，将患者分为早期(Ⅰ+Ⅱ)和晚期(Ⅲ+Ⅳ)[5]；内镜下形态可分为溃疡型、黏膜下肿瘤型、多发性糜烂型、Ⅱc型、部分增厚型、褪色型等[6-7]；组织病理学按2008年WHO肿瘤分类标准，并结合病理学和免疫组化染色结果，必要时进一步行PCR法检测IgH的克隆性基因重排以协助诊断；采用免疫组化染色检测Ki-67增殖指数，肿瘤细胞中出现棕黄色或深棕色颗粒为阳性，计数阳性细胞占所有肿瘤细胞的比例。

三、统计学分析

结 果

一、临床表现

本组胃MALT淋巴瘤患者中，上腹部疼痛为最常见的症状，共16例(48.5%)，其余临床表现依次为上腹不适7例(21.2%)、腹胀5例(15.2%)、反酸嗳气2例(6.1%)、恶心呕吐1例(3.0%)、吞咽困难1例(3.0%)等，1例患者无典型临床表现。27例(81.8%)患者Hp阳性，10例患者曾患有EB病毒感染，3例伴HBV感染。

二、内镜下表现

33例胃MALT淋巴瘤患者中，29例(87.9%)病变累及单一部位，其中胃体18例，胃窦7例，胃底2例，胃角2例；同时累及2个以上部位者4例(12.1%)，其中1例同时累及胃底和胃体，2例同时累及胃体和胃角，1例同时累及胃体、胃角和胃窦。内镜下形态符合溃疡型18例(54.5%)，黏膜下肿瘤型5例(15.2%)，多发性糜烂型4例(12.1%)，褪色型3例(9.1%)，Ⅱc型2例(6.1%)，部分增厚型1例(3.0%)(图1)。

A：单发大溃疡型；B：多发浅表溃疡型；C：黏膜下肿瘤型；D：黏膜下肿瘤型；E：多发性糜烂型；F：褪色型；G：褪色型；H：Ⅱc型；I：部分增厚型图1 胃MALT淋巴瘤的不同内镜下表现

三、临床分期

在33例胃MALT淋巴瘤患者中，Ⅰ期19例(57.6%)，Ⅱ期7例(21.2%)，Ⅲ期1例(3.0%)，Ⅳ期6例(18.2%)。早期组(Ⅰ+Ⅱ)Ki-67增殖指数显著低于晚期组(Ⅲ+Ⅳ)(P<0.05)，而两组年龄、性别、Hp感染、病变部位相比差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

表1 33例胃MALT淋巴瘤患者不同分期之间的临床特征比较(n)

四、病理结果

本组病例中，4例患者内镜下初诊为胃癌，组织活检示胃恶性肿瘤，其中2例合并幽门狭窄，2例合并溃疡出血，综合评估后行根治性胃大部切除术，术后病理示胃MALT淋巴瘤。29例患者内镜下组织病理学检查示淋巴细胞浸润增生，表现为淋巴上皮病变、腺体的破坏，3例可见反应性淋巴滤泡，1例瘤细胞向浆细胞分化。31例患者行免疫组化染色示CD20、CD79a、Bcl-2阳性，而CD5、CD10和cyclin D1阴性，基因重排显示IgH阳性，基因检测示单克隆增生的B细胞群。

五、治疗方案

33例患者中，14例(42.4%)仅通过抗Hp的三联疗法或四联疗法获得完全缓解；14例(42.4%)给予利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春地辛和泼尼松(R-CDOP)方案化疗，其中12例因Hp阳性先行抗Hp治疗，同时还包括1例追加放射治疗；4例(12.1%)诊断为胃癌而接受胃大部切除术治疗；1例患者采用抗Hp和R-CDOP方案治疗后仍不缓解，因出现严重并发症而接受手术根除治疗。

讨 论

1983年Isaacson和Wright首次提出“MALT淋巴瘤”这一概念，特征性地描述了原发性胃淋巴瘤。在2008年WHO淋巴瘤分类中，将MALT淋巴瘤正式命名为结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤是一种少见的B细胞肿瘤，最常见的发病部位为胃，约占50%，还可发生于肠道、鼻部等部位[8]。胃MALT淋巴瘤多见于50岁以上的中老年人，近年有逐渐年轻化的趋势，男性发病率高于女性[1]，这与本组结果基本一致。胃MALT淋巴瘤的消化道症状不典型，以上腹部疼痛为主，少数可有吞咽困难、出血等情况。

胃MALT淋巴瘤可发生于胃内任何部位，以胃体和胃窦多见，亦可同时涉及多部位。内镜下胃MALT淋巴瘤大致可分为溃疡型、黏膜下肿瘤型、多发性糜烂型、Ⅱc型、部分增厚型和褪色型等[6-7]。本组病例中，病变部位以胃体为主，溃疡型多见。溃疡型表现为单个或多个深浅不一的溃疡，溃疡多不连续，呈地图样分布，底多较平，质脆，触之易出血；黏膜下肿瘤型表现为高低不平的肿物，表面可见糜烂或浅溃疡；多发性糜烂型表现为黏膜发红、糜烂，组织脆，易出血，病变范围大；褪色型表现为片状黏膜粗糙区，呈褪色性改变，质软，可有浅溃疡形成；Ⅱc型病变多形成浅凹，黏膜充血，病变边界不明确，欠规则，但仍为胃黏膜样形态；部分增厚型表现为黏膜皱襞增粗，伴有糜烂。研究发现，少数患者内镜下表现为正常黏膜或黏膜点状出血，易漏诊[2]。因此当常规内镜下观察到异常黏膜时，需考虑胃MALT淋巴瘤的可能。但胃MALT淋巴瘤的内镜下表现缺乏特异性，有时难以与胃炎、溃疡、胃间质瘤和胃癌(尤其Ⅱc型早期胃癌)相鉴别；常规活检组织小，病变容易漏取或误取，导致初次内镜下活检确诊率不高。本组病例中仅7例(21.2%)患者由初次胃镜下取病变组织进行活检而确诊。当高度怀疑MALT淋巴瘤时应充分取材活检，甚至反复取材才能明确诊断。必要时结合其他内镜诊疗技术，包括放大内镜联合窄带成像术、内镜超声、细胞内镜等。胃MALT淋巴瘤的诊断主要依靠内镜下胃黏膜活检和组织病理学检查，组织活检可见片状、形态单一致密的淋巴细胞浸润，呈弥漫性分布，也可见浆细胞样分化和反应性淋巴滤泡；若浸润至腺上皮，可见胃固有腺体减少或破坏，形成淋巴上皮损伤。免疫组化染色可识别浸润的B细胞，可检测到CD20、CD79a阳性呈片状分布并伴CD43异常表达。对于不确定的病例可通过PCR法检测单克隆IgH基因重排协助诊断[3,9]。

目前胃MALT淋巴瘤的发病机制尚不明确，可能与Hp感染相关[1]。本组病例的Hp感染率为81.8%。近年研究指出，胃MALT淋巴瘤的发病还与其他危险因素有关，如HBV、人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒和Ⅰ型人T细胞淋巴病毒[1]。本研究中，10例患者曾患有EB病毒感染，3例伴HBV感染。尚需行更大样本的临床病例分析进一步探讨胃MALT淋巴瘤发病与病毒感染的相关性。

胃MALT淋巴瘤进展缓慢，预后良好。其一线治疗方案推荐Hp根除治疗，有指南推荐质子泵抑制剂(PPI)联合2～3种抗菌药物同时或依次组合使用，疗程7～14 d[10]。研究[11-12]发现，Hp根除治疗可使80%的低恶性程度的淋巴瘤患者获得完全缓解，但对Hp感染阴性，尚不能排除假阴性的结果，故仍建议行Hp根除治疗。对抗Hp治疗效果不佳的胃MALT淋巴瘤患者，可行放疗或化疗。手术已不再作为胃MALT淋巴瘤的一线治疗，但出现大出血、幽门狭窄或穿孔等严重并发症时仍可选择手术治疗[1]。研究发现，多数患者肿瘤治愈后可维持缓解数年，仅不足10%的患者出现复发[5]。故定期内镜随访对患者的预后具有重要作用。一般建议抗菌药物治疗后3个月进行内镜随访，淋巴瘤完全缓解后每年至少进行两次内镜随访[12]。本组病例在内镜随访中发现3例治疗缓解后约2年复发，其中2例为HBV感染患者，目前对HBV感染与复发之间的相关性未进行深入研究；另1例患者发展为弥漫大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)，与Iwano等[13]发现部分胃MALT淋巴瘤可能向DLBCL发展的结果相符合。此外，1例患者在治疗缓解后3年时继发了胃腺癌，Palmela等[14]的研究亦发现胃MALT淋巴瘤患者罹患胃腺癌的风险增加，但具体发病机制尚不明确。

综上所述，胃MALT淋巴瘤的临床症状不典型，内镜下表现多样，初次胃镜确诊率低。当常规胃镜检查发现异常黏膜且怀疑本病时需行多部位、多点活检，必要时重复活检，并结合组织病理学、分子生物学检查协助诊断。Hp感染与胃MALT淋巴瘤密切相关，Hp根除治疗具有重要意义。早发现、早诊断、早治疗可显著提高患者的生存质量。此外，定期内镜随访对胃MALT淋巴瘤患者的预后尤为重要。但本组病例数有限，尚需进一步收集病例行更深入的研究。