炎症性肠病中的肌少症

赵茄茜 张自妍 黄一沁 沈星怡 于晓峰

复旦大学附属华东医院消化科(200040)

一、概述

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性、非特异性胃肠道炎症性疾病，有终身复发的倾向。IBD主要包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，可能是由遗传、环境、免疫、感染等多因素作用所致。据报道，CD和UC会增加肠道癌症的发生率[1-2]。以往认为IBD主要在西方国家流行，这可能与欧洲与亚洲人群的生活方式、环境以及易感基因差异[3]有关。Molodecky等[4]的一项系统性综述显示，欧洲UC的年发病率为24.3/10万，CD为12.7/10万。在过去二十年中，亚洲IBD的发病率显著上升，年发病率从0.6/10万增至3.44/10万[5]。

肌少症(又称肌肉减少症或少肌症)是近年的研究热点，亦是IBD中容易被忽视的并发症之一。欧洲老年肌少症工作组(EWGSOP2)指出，肌少症为肌肉力量低下，同时存在肌肉量或肌肉质量低下。当三者同时存在，且有身体功能低下时，则为严重肌少症[6]。Ryan等[7]的系统性综述发现，在658例IBD患者中(192例UC、466例CD)，36.7%的UC患者和52.1%的UC患者合并肌少症。Zhang等[8]分析了中国204例IBD患者(99例UC、105例CD)的肌肉量，结果发现27.3%的UC患者和59.0%的CD患者存在肌少症。此外，肌少症与年龄增长、运动、疾病和营养状况有关。

二、IBD患者肌少症的发病机制

1. IBD患者肌少症的病理生理机制：食物摄入量减少是IBD患者发生肌少症的重要原因之一。在疾病炎症活动期间，IBD患者由于胃肠道不适症状而不愿进食。住院期间长期不恰当的饮食控制亦可导致食物摄入量不足[9]。IBD患者肠道处于慢性炎症状态，上皮的完整性和营养素转运功能受损，导致有效吸收面积减少[10]。糖皮质激素是IBD患者治疗的一线用药之一，可加速肌肉、骨骼等的蛋白质分解，造成负氮平衡；大剂量糖皮质激素还能抑制肌肉蛋白质的合成。此外，长期肠道慢性炎症使肠道菌群发生改变，蠕动增加，不利于营养素在肠道内的吸收。IBD患者住院期间长期卧床，体力活动减少，不利于肌肉力量的维持[11]。

2. IBD患者肌少症的分子机制：正常情况下，循环中的生长激素与跨膜受体结合，激活肝脏、骨骼、肌肉等组织中胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)的合成。在肌肉细胞中，IGF1通过PI3K/AKT磷酸化而激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)系统，降低泛素配体活化从而增加蛋白质合成。慢性炎症中TNF和IL-6增加，在肝脏和肌肉中引起生长激素抵抗，并通过激活泛素配体和表达参与蛋白降解的酶，诱导mTOR通路的下调，从而抑制肌肉蛋白质的合成[12]。

三、IBD患者肌少症的评估手段

肌少症患者的肌肉量减少，故有学者提出采用体质量指数(body mass index, BMI)来评估肌少症。但BMI并未考虑患者的体质量组成，因此仅使用BMI评估肌少症并不准确。目前常用的肌少症评估方法包括：2018年EWGSOP2的诊断标准纳入了肌肉质量、肌肉力量和日常步速的评估；2011年的国际肌少症会议工作组的诊断标准计算了四肢肌肉量与身高平方指数的比值；2014年亚洲肌少症工作组(AWGS)的诊断标准纳入了四肢肌肉量与身高平方指数的比值和握力[13]。上述三个评估方法均纳入了肌肉质量、肌肉力量和日常能力的评估。肌肉质量的评估通常采用骨骼肌肉指数(skeletal muscle index, SMI)，包括四肢和躯干的骨骼肌总量。肌肉力量的评估采用手持测力仪测定握力，患者需双手尽力挤压握力仪三次，取最大值。日常能力的评估使用短时体能测试，包含三个部分，即平衡、4 m步行速度和椅子站立试验[14]。

此外，在实际的临床工作中，常使用SARC-F量表预测肌少症患者的不良临床结局风险，其包括五个组成部分：力量、辅助步行、从椅子上爬起来、爬楼梯和跌倒，有助于临床医师选择更为合适的治疗方案[15]。

四、肌少症对IBD患者临床预后的影响

肌少症对IBD患者的临床预后有诸多不良的影响。Nguyen等[16]发现IBD肌少症患者的住院时间较对照组平均增加一周，住院总费用增加24 893美元。Pedersen等[17]发现，IBD肌少症患者术后发生并发症的风险增加，包括各种严重感染、转入ICU、再次手术等。Adams等[18]发现，在90例IBD患者中，45%伴有肌少症，且肥胖的肌少症患者较非肌少症患者更需接受手术治疗。Bamba等[19]发现低SMI是预测CD患者肠切除的重要因素。肌少症患病率在需接受肠切除的CD患者中较高，并可显著增加术后并发症的发生风险。Zhang等[20]的研究结果显示，在114例CD患者中，61.4%存在肌少症，肌少症患者的BMI明显低于非肌少症患者，血清术前白蛋白水平降低，术后并发症发生率增高。骨质疏松是肌少症患者的并发症之一，肌少症在年轻CD患者中发病率较高，且与骨质疏松密切相关，这两种并发症可能有相似的机制。Schneider等[21]发现，82例CD患者中，60%存在肌少症，30%存在骨质疏松，而在上述肌少症患者中，91%同时合并骨质疏松。由此可见，将肌少症的评估与防治纳入IBD的治疗与管理中具有重要意义。

五、IBD肌少症患者的治疗与管理

临床工作中，对于IBD患者，除针对病情本身的治疗，如5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、手术等临床治疗方式外，应早期筛查IBD患者是否合并肌少症并及时进行干预[22]。现阶段缺乏IBD患者合并肌少症治疗的相关研究，但已有较多针对肌少症患者营养和运动管理的共识。Morley[23]提出了肌少症患者的三级预防，即一级预防：运动，适宜的蛋白质饮食，住院期间的积极抗阻运动；二级预防：抗阻运动，富含亮氨酸、必需氨基酸、羟基丁酸甲酯的蛋白饮食；三级预防：物理疗法和适宜的蛋白摄入。

Lykouras等[24]将18例IBD患者分为非活动性疾病组和活动性疾病组，分别进行平板运动并测定患者肺功能，结果显示两组的运动耐力和肺功能相比均无明显差异，且两组的测量指标均在正常值范围内，表明IBD患者有进行体育锻炼的潜力。Loudon等[25]的研究中，12例CD患者完成为期12周的步行计划，每周以107 m/min的速度完成总计10 150 m的步行计划，结果显示IBD生活质量指数(IBDQ)和最大CO2呼出量明显改善，表明CD患者可耐受中等持续时间的低强度运动且不会使症状恶化，并改善患者的心理和身体状况，不会对疾病活动产生不利影响。Persson等[26]发现运动与CD风险呈显著负相关。上述实验均证实了无论IBD患者病情是否处于活动期，均能进行适度的运动锻炼。有研究[27]已证实，运动(尤其是有氧耐力训练)能提高肌少症患者骨骼肌的肌肉质量和肌肉力量。因此，将来有望进一步探究IBD合并肌少症患者接受运动锻炼后的病情改善情况。Legeret等[28]发现，单次运动后，IBD患者炎症反应加重；长期运动干预后，ESR、CRP均明显下降。ESR、CRP是机体的炎症指标，而慢性炎症状态是肌少症的发病机制之一[29]。运动能否减轻IBD合并肌少症患者的慢性炎症状态，需行进一步研究证实。然而，IBD患者实际的运动情况受到多种因素的制约。在现阶段的临床实践中，对IBD患者肌少症的预防与干预方法主要是不引起临床症状加重的抗阻运动。

在肌少症的营养管理中，蛋白质、羟基丁酸甲酯、维生素D、鸟氨酸α-戊二酸酮(OKG)、一水肌酸等均可能对肌肉力量和肌肉量有正性作用。Tieland等[30]的临床研究发现，补充蛋白质可显著增加肌肉量、增强肌肉力量和肌肉功能。由于慢性炎症，IBD患者的蛋白质消耗增加，合成减少，长期处于负氮平衡。同时随着年龄增长，肌肉量和肌肉力量下降。故对IBD患者而言，健康成人传统的每日摄取蛋白质供给量是不足够的。ESPEN的IBD指南指出，活动期IBD患者每日蛋白质推荐摄入量为1.0～1.5 g/kg，缓解期至少为1.0 g/kg[31]。不同蛋白质的来源和氨基酸组成的效果亦不相同。与植物蛋白质相比，动物蛋白质的利用率更高，这可能是由于后者的亮氨酸含量较高，亮氨酸作用的生物途径为激活mTOR[32]。亮氨酸能促进老年人肌肉蛋白质的合成[33-34]，抑制蛋白质分解[35]。羟基丁酸甲酯为亮氨酸的代谢物之一，5%的亮氨酸可代谢为羟基丁酸甲酯。羟基丁酸甲酯可通过激活mTOR通路和刺激生长激素/IGF1轴发挥合成作用，并减少泛素蛋白酶体的表达[36]，从而增加肌肉蛋白质的合成。此外，羟基丁酸甲酯还能促进线粒体的生物合成和脂肪氧化[37]。den Besten等[38]的研究发现，短链脂肪酸能促进肌肉合成代谢，发挥抗炎作用，促进肌肉健康。

有研究指出，OKG是一氧化氮(NO)的前体，NO可改善骨骼肌的血流动力学，从而增加骨骼肌供氧[39]。OKG还能促进类似胰岛素的蛋白质合成激素的分泌。目前，OKG已用于减少肌肉萎缩的实验，但尚未见临床应用的证据。

维生素D的作用是通过其与核结合受体和膜结合受体的联系来实现的。前者激活与钙摄取有关的靶基因转录、磷酸盐转运、卫星细胞增殖；而后者调节细胞内钙的释放，这是肌肉收缩的关键[40]。补充维生素D可增加肌肉细胞维生素D受体的表达[41]，从而提高维生素D的利用效率，更好地发挥对肌肉的有益作用。此外，维生素D还能改善肌肉纤维的组成和形态学，增强肌肉功能和肌肉力量。

近年研究还发现一水肌酸、抗氧化剂、多不饱和脂肪酸、熊果酸、富硝酸盐食品、益生菌等均可能对肌肉力量和肌肉量有正性作用[42]。有研究指出，使用英夫利西单抗可加速IBD肠切除患者骨骼肌体积的恢复[22,43]。

综上所述，肌少症是IBD患者易被忽视的并发症之一，但对IBD患者的临床预后有诸多不良的影响，可增加住院时间和住院总费用，并增加术后并发症风险。将肌少症的评估纳入IBD患者的常规评估并积极预防和治疗肌少症，将有助于改善患者的临床预后，降低再入院率。但目前相关的临床研究还处于初级阶段，对IBD肌少症患者的治疗与管理有待进一步丰富和补充。