克罗恩病的自然史及其干预后的演变*

向丽园 张发明,2#

南京医科大学第二附属医院消化医学中心1(210011) 南京医科大学附属逸夫医院微生态治疗科2

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种可累及全消化道并可合并肠外病变的慢性进展性疾病，其发病与遗传、环境、肠道菌群介导的肠道免疫异常有关。CD病情反复，其自然史表现为疾病行为不断进展，出现肠腔狭窄、肠瘘、腹腔脓肿等并发症，患者最终可能需接受手术治疗。目前治疗方法旨在维持更长时间的深度缓解，延缓疾病进展。近年来，CD的发病率和患病率在我国逐年上升。了解CD的自然史，对疾病危险分层、临床决策、判断预后十分重要。本文就CD流行病学全球演变、疾病的自然史、自然史的预测因素以及改变自然史的干预手段作一综述。

一、CD流行病学的全球演变

CD自1932年第一次被报道以来，其发病率和患病率在西方国家逐渐升高，尤其是在欧洲和北美国家，年发病率最高达29.3/10万，患病率最高达322/10万，许多国家患病率超过0.3%，但近年来这些国家的发病率趋于稳定甚至有所下降。然而，自1990年以来，CD在亚洲、非洲、南美州等新兴工业化国家中的发病率出现上升趋势[1]。我国的CD流行病学研究数量较少，多数报道来自港、澳、台地区。香港地区CD发病率从1985年的0.01/10万升至2014年的1.46/10万，患病率则从0.05/10万升至18.63/10万[2]。一项系统性回顾显示，我国大陆地区2010—2013年CD年发病率为0.46/10万[3]。

二、CD的自然史

1. 疾病部位和疾病行为：维也纳分型于1998年提出，第一次对患者诊断年龄、疾病部位、疾病行为进行分型，后于2005年进行改良，形成目前临床研究和实践中常用的蒙特利尔分型。

总体而言，初次诊断时CD患者回肠(L1)、结肠(L2)和回结肠(L3)病变的分布比例相似[4-5]。疾病部位在病程中相对稳定，但亦可随诊断时间的变化发生短暂改变。英国加的夫市进行的一项队列研究[6]发现，结肠型CD呈增多趋势，从39%(1986—1991年)增至46%(1992—1997年)和49%(1998—2003年)。晚发型患者(初诊年龄> 40岁)的病变部位更倾向于结肠型。法国的一项队列研究[7]显示，结肠型CD在诊断年龄为40～59岁的患者中占40%，在老年发病患者(诊断年龄≥ 60岁)中占65%，而在早发型患者(诊断年龄<17岁)中仅占20%。CD患者疾病部位进展亦相对平缓。基于欧洲人群的研究[5]显示，诊断后5年仅12%的患者出现疾病部位进展。

CD的疾病行为则在病程中不断进展。初诊时最常见的疾病行为是非狭窄非穿透型(B1)。匈牙利一项研究[8]显示，初诊B1型CD呈逐年上升趋势，从42%(1977—1988年)升至53%(1989—1998年)和65%(1999—2008年)。诊断后5年，B1型患者中21.2%进展至狭窄型(B2)或穿透型(B3)，其中1977—1988年队列中35.5%的B1型患者在诊断后5年进展至B2或B3型，而在1999—2008年队列中，此数值仅为15.2%，进展率随诊断年份增加呈递减趋势，可能与硫唑嘌呤或生物制剂的早期使用有关。近年一项基于欧洲人群的研究[5]纳入了2010年诊断的488例CD患者，诊断后5年，14%的B1型患者进展至B2或B3型。另一项法国队列研究[9]纳入了367例老年发病(诊断年龄≥60岁)的CD患者，6年中位随访期后，仅9%的患者出现疾病行为进展。Thia等[10]的研究显示，1970—2004年在美国奥姆斯特德县诊断的CD患者中，诊断后20年发生狭窄或穿透的累积风险为50.8%。进一步研究发现，回肠受累和肛周病变可作为预测疾病行为进展(从B1型发展为B2/B3型)的因素。Lazarev等[11]的研究显示，空、回肠病变是发生肠道狭窄的危险因素。

2. 肛周病变：肛周病变在CD诊断时的发生率为9%～33.3%[5-6,8,12]。近期一项基于韩国人群的研究[12]显示，CD患者诊断后5、10、20年发生肛周病变的累积概率分别为40.0%、57.1%和62.5%。治疗结局方面，在8.5年的中位随访时间中，81.1%的肛周病变CD患者接受肛周手术治疗，6.3%接受腹部手术治疗，12.6%仅接受药物治疗。病变部位为结肠型是CD患者发生肛瘘的重要预测因素之一。

3. 疾病活动和复发：不同队列研究对疾病活动的定义方法各不相同。美国一项研究[4]纳入奥姆斯特德县1943—1982年诊断为CD的患者，其中13%呈疾病持续活动状态，73%呈慢性间断活动，10%“治愈”(肠切除术后10年无症状)，其余为无法定义。之后该地区采用马尔可夫(Markov)模型模拟CD患者在各种疾病状态下的终身病程，结果显示在典型CD患者终身病程中，24%的时间处于无药物缓解状态，27%的时间轻度发作，1%的时间严重发作但服用药物有效，4%的时间严重发作且药物依赖，2%的时间严重发作且服用药物无效，1%的时间处于手术期，41%的时间处于术后缓解[13]。欧洲一项队列研究[5]采用Harvey和Bradshaw简化CD活动指数(Harvey-Bradshaw index, HBI)评估CD患者的疾病活动度，结果显示在CD诊断后第1年内，29%的患者呈轻度活动状态，33%呈中度活动状态，5%呈重度活动状态，33%临床缓解；在诊断后第5年，活动期患者比例下降，临床缓解率增加至77%。在疾病复发率方面，挪威一项队列研究[14]显示，CD诊断后1、5、10年的累积复发率分别为53%、85%和90%。预测疾病复发的因素包括上消化道病变、诊断年龄<40岁、吸烟等[15]。

4. 手术：来自匈牙利、挪威和丹麦的队列研究[8,14,16]显示，CD诊断后1、5、10年的累积手术切除风险分别为14%～15%、25%～30%和38%～52%。美国奥姆斯特德县1970—2004年诊断的CD患者中，50%在12年的中位随访过程中至少接受1次腹部手术，21%接受至少2次手术，10%接受至少3次手术，诊断后5、10、20年需手术的累积风险分别为38%、48%和58%；回肠或回盲部切除术占手术总数的72%[17]。加拿大一项研究[18]显示，从2004年到2013年，CD患者肠切除手术率显著下降，与此同时生物制剂使用率显著增加。一项亚太地区的CD队列研究[19]显示，亚洲人群CD诊断后第1年累积手术风险为8%，澳大利亚为12%。手术风险因素包括诊断年龄<40岁、吸烟、狭窄或穿透型、回肠受累、空肠受累、早期使用激素等[5-6,8,11,14,17,19]。

5. 肿瘤：在肠外肿瘤方面，结肠受累的CD患者结直肠癌发生风险增加，风险因素包括疾病病程、原发性硬化性胆管炎、结直肠癌家族史等。小肠受累的CD患者发生小肠腺癌的风险显著增加(18倍以上)，但绝对风险仍然很低，发病率约为0.3/1 000人年[20]。在肠外肿瘤方面，一项基于1990—2016年中国人群的队列研究[21]表明，与一般人群相比，CD患者患血液系统肿瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险增加。

6. 死亡：与一般人群相比，CD患者总体死亡率略有升高，标化死亡率为一般人群的1.4倍。死亡率升高的因素包括CD、小肠肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等。与CD有关的死亡原因包括严重CD 合并腹腔脓肿、肠穿孔、脓毒症、术后并发症、消化道出血、短肠综合征、肿瘤、心血管并发症、血栓栓塞并发症以及原发性硬化性胆管炎继发的终末期肝病等[22]。

三、CD自然史的预测因素

1. 临床特征：与预测CD疾病进展、复发、手术有关的患者基线临床特征如前文所述(包含病变部位、诊断年龄、并发症等)。

2. 内镜特征：黏膜愈合是目前CD患者的一个重要治疗目标，其通常定义为内镜下无溃疡。黏膜愈合与更长时间的临床缓解以及住院率和手术率降低有关[23]。

3. 实验室指标：C反应蛋白(CRP)、粪钙卫蛋白是监测CD疾病活动度的有效指标。CRP相对非特异性，临床多用于监测疾病活动度以及判断患者对治疗的反应。粪钙卫蛋白作为反映肠道炎症的生物学标志物，研究证实其与CD内镜表现相关，并可用于预测临床复发、术后内镜复发以及疾病进展[20,24]。

四、改变CD自然史的干预手段

1. 免疫抑制剂：常用于CD治疗的免疫抑制剂包括激素、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、西罗莫司等。激素可迅速诱导CD缓解，但不能维持缓解，且因其不良反应而不适合长期使用。

硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤可有效维持CD患者的临床缓解，但是否可改变疾病的自然史仍存争议。两项随机对照试验(RCT)显示，疾病早期(分别为诊断后8周和6个月内)予硫唑嘌呤治疗与安慰剂或常规治疗相比，长期(分别为治疗后18个月和36个月)无激素缓解率无明显差异[25-26]。而英国一项队列研究[6]显示，随着硫唑嘌呤5年累积使用率的增加[11%(1986—1991年)、28%(1992—1997年)、45%(1998—2003年)]，CD患者诊断后5年累积手术率显著降低(分别为59%、37%和25%)，并发现早期使用硫唑嘌呤(诊断后1年内)与手术率降低相关。另一项队列研究[8]得出相同的结论，该研究将早期使用硫唑嘌呤的时间定义为诊断后1.5年和3年内。一项基于英国人群的研究[27]认为，长期(>12个月)使用巯嘌呤类药物与手术率下降相关，但是否早期使用对手术率并无明显影响。另一项中国的研究[28]则发现更长时间(≥36个月)使用硫唑嘌呤是手术率降低的独立影响因素。基于欧洲人群的队列研究[5]发现，免疫抑制剂的使用可降低患者的手术和住院风险。在预防术后复发方面，硫唑嘌呤的术后复发率与安慰剂相比显著降低，但与美沙拉嗪相当[29]。

2. 沙利度胺：已有临床研究[30]证实了沙利度胺在成人难治性CD中的有效性。但目前仅有一项RCT报道了沙利度胺在儿童和青少年难治性CD患者中的应用，结果显示与安慰剂相比，沙利度胺治疗后第8周临床缓解率显著升高(46.4%对11.5%，P=0.01)，且维持缓解时间更长(181.8周对6.3周，P<0.001)[31]。但药物不良反应限制了该药的长期应用，常见不良反应为外周神经病变、皮炎、困倦等。

3. 生物制剂：生物制剂包括抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单抗(英夫利西单抗、阿达木单抗)、抗α4β7整合素单抗(维多珠单抗)、抗白细胞介素-12(IL-12)/IL-23单抗(乌司奴单抗)等。

目前已有多项RCT证实英夫利西单抗、阿达木单抗可诱导和维持CD缓解，促进黏膜愈合[32-33]。近期有研究[34]证实了维多珠单抗在诱导和维持CD临床缓解和黏膜愈合中的作用。一项纳入4项RCT和12项观察性研究的meta分析显示，英夫利西单抗可有效降低CD患者的住院和手术风险[35]。

CD在病程早期进行干预治疗或能及早控制病情，延缓疾病进展。SONIC试验分析结果显示，与非早期CD患者相比，早期CD患者(病程<18个月、未使用过免疫抑制剂和生物制剂、无瘘管)在英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗后26周有更高的黏膜愈合率、临床缓解+黏膜愈合率以及临床缓解+黏膜愈合+CRP正常率[32]。EXTEND试验报道，早期CD患者(诊断后2年内)在阿达木单抗维持治疗后12周和52周有更高的深度缓解率(内镜+临床缓解率，均为33%)，且治疗后12周获得深度缓解的患者在52周时手术率和住院率明显降低[33]。D’Haens等[36]的研究显示，接受降阶梯治疗策略即早期英夫利西单抗+硫唑嘌呤治疗的CD患者在治疗后26周和52周，与接受传统治疗(即早期使用激素)的患者相比无激素缓解率更高，治疗后104周时无溃疡率亦更高。

然而，关于早期治疗的时机以及人群选择仍需更多的前瞻性对照试验证实。虽然CD的早期干预治疗可达到较高的疾病控制率，在减轻肠道损伤、预防疾病行为进展、降低住院率和手术率方面具有巨大潜力，但亦存在更高的花费以及不良事件风险和过度治疗风险等弊端，需予警惕并充分评估其应用，尤其应注意生物制剂所致的机会性感染。

4. 肠内营养：完全肠内营养(exclusive enteral nutrition, EEN)作为一种有效诱导缓解、促进黏膜愈合的治疗手段，已成为治疗儿童活动性CD的一线方案，其机制可能与减轻肠道炎症、加强肠屏障功能、调节肠道菌群等有关[37]。由于依从性等原因，EEN在成人中的应用不如儿童广泛。中国一项研究[38]显示EEN对复杂CD有效，经12周EEN治疗，80.5%的患者获得临床缓解，76%的患者腹腔脓肿消失，75%的患者肠-皮瘘闭合。国外一项研究[39]表明EEN可降低合并狭窄或瘘管的CD患者的手术需求，术前EEN治疗可降低术后并发症发生率。

5. 粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)：肠道菌群失调引起免疫反应异常是CD的发病机制之一。作为重建菌群的手段，近年来FMT在CD治疗中显示出重要价值。目前最新的FMT技术是洗涤菌群移植(washed micro-biota transplantation, WMT)[40]。2013年Zhang等[41]首次报道了FMT治疗1例肠内瘘合并腹腔巨大炎性包块的难治性CD病例，该例患者在FMT后1周腹部包块明显缩小，治疗后4个月患者维持临床缓解，腹部包块消失，成功避免手术。2015年Cui等[42]发表的研究显示，FMT治疗难治性CD后1个月和6个月的临床改善率分别为86.7%和66.7%。2017年He等[43]报道采用序贯FMT治疗25例合并腹腔炎性包块的中重度CD患者，治疗后3、6、12个月的维持临床缓解率分别为52%、48%和32%，随访期内71.4%的患者达到影像学改善，9.5%达到影像学愈合。推荐第1次FMT结束后3个月进行第2个疗程的FMT以巩固治疗[44]。关于FMT对CD的治疗价值，CD活动指数(Crohn’s disease activity index, CDAI)或HBI可起到一定评价作用，但由于此两种评价方式的局限性以及FMT治疗目标的多样性，有学者提出了对FMT价值的新认识，即以控制症状和特别难治状态为靶标(如腹痛、腹泻、激素依赖等)的FMT治疗[45]。笔者所在团队首次提出并报道了FMT升阶治疗策略(FMT step-up strategy)，即包含单次、多次FMT或在FMT基础上联合常规药物如激素、肠内营养、免疫抑制剂、生物制剂等的综合性治疗策略，该策略在难治性CD的治疗中具有重要价值[46]。根据笔者所在医学中心采用FMT治疗CD的经验，在面临复杂危重CD时，FMT常有挽救治疗价值，部分患者可有效避免手术。早期、序贯行FMT治疗可有效诱导和维持CD缓解，且可从根本上影响疾病的综合用药和自然史，但仍需大样本试验证实。目前，医师和患者对于FMT的认知有限是限制FMT广泛应用的主要原因[47]。FMT的实验室方法、给入途径和治疗策略的整合以及用于复杂疾病的治疗均需在有经验的医学中心进行。

6. 内镜治疗：内镜治疗最常见的适应证是肠道狭窄，主要技术包括内镜下球囊扩张术(endoscopic balloon dilation, EBD)、内镜下狭窄切开术(endoscopic stricturotomy, EST)以及内镜下支架置入术。EBD已常规用于治疗CD原发或继发性肠道狭窄，但大部分患者需反复扩张。对于原发性回结肠狭窄患者，EBD与手术相比不良事件发生率更低，在部分患者中可延缓手术，但并不能延长无手术生存期[48]；对于吻合口狭窄患者，每3～6个月扩张一次平均可延缓手术时间达6.5年[49]。EST有更高的技术要求，常用于EBD疗效不佳或操作困难的狭窄，其治疗原发或继发性狭窄均有良好效果。与EBD相比，EST扩张效果更好，穿孔风险更低，但出血风险更高[50]。笔者近期报道了1例CD合并结肠狭窄行EST的病例，术后随访15个月疗效可，复查结肠镜可顺利通过原狭窄处[51]。内镜下支架置入术可作为难治性 CD 肠道狭窄的治疗方式之一，但支架自发移位率较高，临床疗效尚不确切。

7. 外科手术：外科手术常用于治疗CD并发症，包括肠梗阻、肠穿孔、瘘管、大出血、脓肿、癌变等，最常见的是纤维狭窄所致的肠梗阻。但手术并不能治愈CD。一项基于中国人群的研究[52]显示，术后1、2、3年累积临床复发率分别为6.1%、17.1%和36.8%，术后1年内镜复发率为58.6%。术后仍建议药物维持治疗，包括美沙拉嗪、巯嘌呤类、抗TNF-α单抗等。术后复发的危险因素包括吸烟、肛周病变、穿透性疾病行为、肠切除术史等[53]。多学科合作、合理选择手术时机和手术方式，对于减少手术并发症和改善预后十分重要。

五、结语

CD的发病率和患病率在发达国家趋于稳定，在发展中国家则不断上升。大量队列研究表明，分别约有1/3的CD患者在确诊时为回肠型、结肠型或回结肠型，超过30%的患者确诊时已出现狭窄或穿透性改变，诊断后20年此比例超过50%[4-5,8,10]。约有50%的CD患者诊断后10年需手术治疗。疾病并发症的危险因素包括诊断年龄<40岁、吸烟、小肠受累、肛周病变、早期使用激素等。识别高风险患者、进行早期干预治疗有望改善预后。早期诊断、早期给予免疫抑制剂、生物制剂或FMT治疗或能改变CD的自然史，但仍需深入研究。