骨康胶囊与双氯芬酸钠肠溶片联合应用致药物性肝损伤1例

靳宝芬 杨露

[摘要] 目的 探讨骨康胶囊与双氯芬酸钠肠溶片导致药物性肝损伤的风险，为临床合理用药提供参考。方法 分析该院2019年6月13日1例药物性肝损伤患者的病情和用药史，结合指南和文献判断是否为骨康胶囊与双氯芬酸钠肠溶片联用导致的药物不良反应，并协助医师制定治疗方案。结果 通过药物不良反应关联性评价，该病例为骨康胶囊与双氯芬酸钠肠溶片联用导致的药物性肝损伤，患者经治疗后肝功能恢复。结论 骨康胶囊与双氯芬酸钠肠溶片联用增加药物性肝损伤的风险，建议谨慎联用。

[关键词] 药物性肝损伤;骨康胶囊;双氯芬酸钠肠溶片

[中图分类号] R575          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）09（c）-0025-03

[Abstract] Objective To investigate the risk of drug-induced liver injury caused by Gukang capsules and diclofenac sodium enteric-coated tablets， and to provide references for clinical rational drug use. Methods The analyzed the condition and medication history of a patient with drug-induced liver injury in the hospital on June 13， 2019， combined with the guidelines and literature to determine whether it was an adverse drug reaction caused by the combination of Gukang capsules and diclofenac sodium enteric-coated tablets， and assisted The doctor makes a treatment plan. Results Through the evaluation of the association of adverse drug reactions， this case was a drug-induced liver injury caused by the combination of Gukang capsules and diclofenac sodium enteric-coated tablets. The patient's liver function recovered after treatment. Conclusion The combined use of Gukang capsules and diclofenac sodium enteric-coated tablets increases the risk of drug-induced liver injury. It is recommended to use the combination with caution.

[Key words] Drug-induced liver injury; Gukang capsules; Diclofenac sodium enteric-coated tablets

骨康膠囊是以芭蕉根、酢浆草、补骨脂、续断、三七制成的中成药，已纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版），属补肾壮骨剂，具有滋补肝肾、强筋壮骨、通络止痛的作用，用于骨折、骨性关节炎、骨质疏松症属肝肾不足、经络瘀阻者[1]，在骨科应用广泛。该药品说明书不良反应为“头痛、恶心、呕吐、肠胃不适、皮疹、肝功能异常等”，且提示用药期间应定期监测肝肾功能，肝功能异常者禁用。双氯芬酸钠肠溶片为非甾体抗炎药，其活性成分为双氯芬酸，其产生的镇痛、抗炎、解热作用主要通过抑制前列腺素合成，其临床广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎、慢性多发性关节炎、进行性骨关节炎等引起的疼痛和炎症的症状治疗。其已知的不良反应有血清转氨酶一过性升高。该例患者联合使用骨康胶囊和双氯芬酸钠肠溶片后出现头晕、乏力、发热、食欲不振等不适，入院后行相关实验室检查，考虑为药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），DILI是指由各类化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物甚至辅料等诱发的肝损伤[2]。DILI是临床上最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，轻者经停药后可以自行恢复，重者可致急性肝衰竭（ALF），甚至死亡。该文针对该院2019年6月13日1例药物性肝损伤病例，结合相关文献报道，探讨骨康胶囊和双氯芬酸钠肠溶片联用后导致肝损伤风险的增加，为临床合理用药提供参考依据。报道如下。

1  资料与方法

1.1  病历资料

患者，男，41岁，于2019年6月13日因腰椎退行性变来该院就诊，遵医嘱口服骨康胶囊（国药准字Z20025657）4粒，Tid，双氯芬酸钠肠溶片（国药准字H440 24989）25 mg，Bid，共服药12 d。用药第10天，患者出现头晕、乏力、发热、食欲不振等不适，患者自行判断上述症状是由于感冒引起，未行处理。2019年6月27日不适症状加重，再次来该院就诊，门诊查血常规正常，电解质：Na：130 mmol/L，K：3.42 mmol/L，Cl：92.8 mmol/L，尿常规：尿蛋白（PRO）：（++），尿潜血（BLD）：（+），收入该院内一科。

1.2  治疗方法

该患者既往身体健康，无饮酒史，无药物过敏史，入院即行肝功能检查，检查结果见表1，提示谷草转氨酶（AST）：651 U/L，谷丙转氨酶（ALT）：1 149 U/L。入院后辅助检查：肝炎病毒血清学标志检测结果中除乙肝病毒表面抗体（HBsAb）为阳性外，其余均为阴性，自身免疫性肝病抗体检测系列（抗线粒体亚型-2抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝溶质抗原1型抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体）均为阴性，甲胎蛋白（AFP）<2 ng/mL，腹部B超结果：肝、胆、胰、脾均未见明显异常，肝内外胆管未见异常。入院后病毒学检查均为阴性，并通过B超等检查基本排除患者因酒精、脂肪肝、胆石病、自身免疫性、肿瘤等疾病导致的肝功能异常，同时根据用药14 d后血清酶升高的特点，临床药师综合考虑患者肝损伤特征及用药史，结合文献检索和相关资料查阅，判断为骨康胶囊联用双氯芬酸钠片引起的药物性肝损伤。

嘱患者尽量卧床休息，适当调整饮食，予补液、护肝治疗。用药情况：6月27—28日予500 mL5%葡萄糖氯化钠注射液（国药准字H34023595）+10 mL10%KCl注射液（国药准字H20013005），静脉滴注，Qd。6月28日—7月20日予500 mL10%葡萄糖注射液（国药准字H51020632）+3 gVc注射液（国药准字H37022063），静脉滴注，Qd，250 mL5%葡萄糖注射液（国药准字H51020636）+2.4 g注射用还原型谷胱甘肽钠（国药准字H20041619），静脉滴注，Qd，250 mL10%葡萄糖注射液（國药准字H51020633）+120 mg注射用复方甘草酸苷（国药准字H20080538），静脉滴注，Qd。

2  结果

该患者治疗期间，多次复查肝功能提示谷草/谷丙转氨酶指标逐渐下降，检查结果见表1。至7月20日共治疗23 d，复查转氨酶降至正常后出院。

3  讨论

3.1  关联性评价

该患者此前未出现肝损伤，相关病毒学及腹部B超等检查均为阴性，且自诉每年均有进行体检，肝功能结果均正常，故基本可排除其他原因导致的肝损伤。临床药师于患者入院当天询问患者详细用药史，经了解所用药品均为合格药品，通过查阅所用药品说明书，其用法用量均为说明书推荐的用法用量，故患者的肝损害可能与药品不良反应（ADR）有关。按照药品不良反应因果关系评价标准对此例ADR进行关联性评价。此例ADR发生在口服骨康胶囊和双氯芬酸钠肠溶片治疗后14 d，患者出现的肝功能损害（ALT值高于正常指标44倍，AST值高于正常指标56倍）与用药有合理的时间有关联性;骨康胶囊、双氯芬酸钠肠溶片说明书均有记载肝损伤、血清转氨酶一过性升高的不良反应，为已知的不良反应。患者入院后经询问病史、实验室检查及影像学检查后基本排除该ADR与患者原患疾病有关，入院后停用上述药物，接受护肝治疗后，ALT和AST均下降至正常，故关联性评价为很可能。

3.2  肝损伤的原因分析

近年来，DILI发病率有逐年升高趋势，提示临床医师要对DILI的危害引起足够重视，特别是在应用多种药物联合治疗时，更多关注药物之间的相互作用及可能导致的不良反应。该患者使用的骨康胶囊自2002年上市以来，临床应用较为广泛，但相继有其肝损伤的病例报道[3-7]。刘高辉等[3]报道1例骨康胶囊引起急性肝衰竭致死案例;单小雯等[5]通过对93例骨康胶囊致ADR 病例分析，发现其ADR累及全身各个系统，其中肝胆系统损害尤为突出，而且多为严重 ADR;何维新等[7]报道了其院收治的6例骨康胶囊致肝损伤病例，用药时间为21 d～2月，均诊断为药物性肝损伤，其中中度3例，重度3例。通过万方数据库及中国知网进行文献检索，骨康胶囊的主要成分中含有的补骨脂，可能是其导致药物性肝损伤的主要原因[8-10]。补骨脂为豆科植物（psoraleacorylifolia L.）的干燥成熟果实，味辛，微苦，性温，归肾、脾经，具有温肾助阳、纳气、止泻等功效，主要含香豆素类、黄酮类、单萜酚类、苯并呋喃类和少量其他成分。其水提取物中的补骨脂苷、异补骨脂苷、补骨脂素、异补骨脂素等都有肝毒性。骨康胶囊药品说明书提示：应避免与有肝毒性的药物联合使用，在用药期间应定期监测肝生化指标。该患者同时使用的双氯芬酸钠肠溶片已知的不良反应有血清转氨酶一过性升高，潘美芳[11]报道19例患者使用双氯芬酸钠片20 d～6个月后转氨酶异常，确诊为双氯芬酸钠所致肝脏损害。郑明节等[12]报道了仙灵骨葆胶囊和双氯芬酸钠缓释胶囊联用后加重肝损害的程度。该文讨论的肝损伤病例与文献报道的特点相符，因此主要考虑与骨康胶囊和双氯芬酸钠肠溶片有关，二者联用增加了药物性肝损伤的风险。

4  总结

通过该患者的诊治，建议临床医师在应用骨康胶囊时应充分了解骨康胶囊的ADR，并注意以下几项：①用药前详细了解患者过敏史和用药史，严格掌握用药适应证和用药剂量，根据患者自身情况个性化用药，合理制定治疗方案。②用药过程中关注患者用药反应，对肝功能不全者、女性患者等，应在评估用药风险效益比后谨慎使用，用药过程中要动态监测患者病情。③谨慎合并用药，如确需联合应用其他药品时，应多加关注药物相互作用，与其他中成药联用时，应遵循药效互补原则和增效减毒原则，与西药联用时，应避免联合应用不良反应相似的或有其他不良相互作用的药品。④药物性肝损伤如能早诊断、早停药、早治疗，预后大多良好，所以患者复诊时，应了解患者是否出现食欲减退、恶心、腹胀、乏力、尿黄等可疑肝损害的相关症状，如出现ADR时，应减量或停用，症状严重的患者应立即停药并采取相应的救治措施。

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[11]  潘美芳. 双氯芬酸钠致肝损伤19例诊治体会[J]. 中国社区医师·医学专业， 2011， 13（12）： 133.

[12]  郑明节，周耘，吕小琴. 仙灵骨葆胶囊和双氯芬酸钠缓释胶囊合用致肝衰竭1例[J].中国药物警戒， 2014， 11（8）：507-508.

（收稿日期：2020-06-23）