uNGAL对老年冠心病患者对比剂肾病的早期评估

申新新，张大红，王 震，韩 巍，刘 君，谭慧莲

(河北医科大学第一医院 心内科，河北 石家庄 050031)

对比剂肾病(CIN)是指在排除其他原因引起的肾损伤条件下，应用造影剂后48～72小时内血清肌酐水平较基线增加0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)或相对值升高25%[1]。由于经皮冠状动脉介入术(PCI)应用的不断发展，CIN的发生率呈逐年上升趋势，已成为医院内获得性急性肾损伤的第三大原因，并且CIN已成为冠状动脉造影及冠状动脉支架置入术后最常见的并发症之一[2-5]。由于涉及多种危险因素，CIN的发病率为0%～24%[6]。已存在慢性肾脏疾病是CIN最重要、最常见的危险因素[7]，对于既往有肾功能损害或具有某些危险因素，如慢性肾脏病、糖尿病、高龄和应用肾毒性药物的患者，CIN发病率可能高达25%[5, 8]。由于CIN早期往往是无症状的，且缺乏具有早期诊断价值的生物标志物，常导致诊断的延迟或漏诊。目前临床常用血清肌酐(Scr)水平作为衡量患者肾功能的诊断标准，但Scr常于介入术后48～72 h才会明显升高，并且Scr是反映肾小球功能的指标，其用于反映主要由肾小管损伤导致的CIN具有一定局限性[9]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是脂质运载蛋白家族的成员，其在缺血再灌注损伤的早期阶段由内皮细胞、平滑肌细胞、肾小管细胞和活化的中性粒细胞快速释放[10-11]。有研究认为NGAL为CIN早期诊断的理想生物标志物[12]，但关于老年冠心病患者择期行介入治疗后尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(uNGAL)水平变化的研究较少。本研究主要以择期行冠状动脉造影术及PCI术的老年冠心病患者为研究对象，分析uNGAL随时间的水平变化及其在CIN早期诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1病例选择 2017年6月至2019年1月间于我院心内科住院诊断为冠心病(CHD)并择期冠状动脉造影及PCI术的患者348例。其中男性208例，女性140例。按照世界卫生组织最新年龄段划分标准，≥60岁的患者为老年组，<60岁的患者为中青年组。其中老年组148例，男性82例，女性66例；中青年组200例，男性126例，女性74例。排除标准：①有肾移植、一侧肾脏切除病史、维持性血透或腹透、急性肾衰竭、泌尿系感染患者、慢性肾脏病患者[eGFR<60 ml/(1.73 m2·min)]； ②围手术期出现血流动力学紊乱者； ③伴不明原因的发热、感染未控制、恶性肿瘤、外周血管疾病者； ④2周内静脉使用过造影剂或1周内使用过肾脏毒性药物者； ⑤造影剂过敏者； ⑥左心室射血分数<30%，心源性休克，急性肺水肿者。

所有患者入院后完善Scr检查，并视为肾功能的基础指标，应用含碘造影剂24小时内，在排除其他引起肾功能损害因素的条件下，Scr从基线增加≥25%或绝对值升高>0.5 mg/dl认定为CIN。按照术后患者是否发生CIN将患者分为CIN组(58例)和非CIN组(290例)。

1.2研究方法 所有患者的PCI均由经验丰富的术者进行，根据冠状动脉狭窄情况选择是否置入支架。术中均应用等渗非离子型造影剂碘克沙醇(商品名为威视派克，由上海通用电气药业有限公司生产)。

所有患者于入院后第2天清晨空腹采集血液及尿液标本行血常规、Scr、血糖、血脂(包括总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯)、uNGAL等相关术前检查，由于uNGAL为CIN早期诊断的理想生物标志物，有研究表明其在术后3～4 h即出现相应变化[12-13]，故本研究于介入治疗术后4、24 h再次测定Scr、uNGAL。Scr水平测定仪器由贝克曼库尔特生物医学株式会社提供，应用AU5800系列全自动生化分析仪检测。患者uNGAL 水平分析仪及试剂由南京诺尔曼生物技术有限公司提供，采用散射比浊法进行检测。CIN风险评估(Merhan评分)[12]:即慢性心力衰竭(NYHA分级Ⅲ级/Ⅳ级，或肺水肿)，低血压[在介入治疗术后24小时内收缩压≤80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)至少1小时，需要使用升压药物支持]，主动脉内球囊反搏，记5分；年龄>75岁，记4分；贫血(基线血细胞比容值男性<39%，女性<36%)及糖尿病，记3分；eGFR在40～60 ml/(min·1.73 m2)记2分，在20～40 ml/(min·1.73 m2)记4分，在<20 ml/(min·1.73 m2)记6分；每使用100 ml造影剂记1分。≤5分为低危患者，6～10分为中危患者，11～16分为高危患者，≥16分为极高危患者。

2 结 果

2.1基线资料 本研究中，348例患者均完成择期冠状动脉造影术或PCI术及样本采集、数据测定，男性208例，女性140例；58例为CIN组， 290例为非CIN组，CIN总体发生率为16.67%。CIN组年龄、糖尿病病史、Merhan评分、支架置入术和应用造影剂剂量均高于非CIN组，而eGFR在CIN组低于非CIN组，见表1。

2.2两组Scr及uNGAL水平比较 两组术后24 h Scr水平与术前相比差异有统计学意义(P<0.05)；uNGAL水平在术后4 h及24 h与术前相比差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表2。

2.3老年组Scr及uNGAL水平比较 老年患者中CIN组共34例，CIN的发生率为22.97%。老年患者中两组术后24 h Scr水平差异有统计学意义(P<0.05)，uNGAL水平在术后4 h及24 h差异均有统计学(P<0.05)，见表3。

2.4中青年组Scr及uNGAL水平比较 中青年患者中CIN组共24例，CIN的发生率为12%。中青年患者中CIN组与非CIN组术后24 h Scr、uNGAL水平差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表1 两组临床基本资料比较

表2 两组Scr及尿NGAL水平比较

表3 老年两组Scr和uNGAL水平比较

表4 中青年两组Scr和uNGAL水平比较

2.5术后4 h uNGAL诊断CIN的ROC曲线 术后4 h uNGAL诊断CIN的曲线下面积为0.658，95%CI为(0.595，0.721)，界值为47.50 ng/ml，灵敏度为0.661，特异度为0.686。

3 讨 论

CIN，即造影剂引起的急性肾损伤(Contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI)，是经皮冠状动脉造影及PCI术后常见的并发症之一[14]。由于介入诊疗技术的提高，越来越多的老年人行冠状动脉造影及PCI术，同时合并有慢性肾损伤和或糖尿病等重要合并症的患者人数增加，这也大大增加了CI-AKI的发病率。在动物模型的蛋白组学分析中发现，NGAL是局部缺血或肾毒性损伤后肾脏中诱导程度最高的蛋白质之一[15]，并且其在尿液中的浓度在损伤后早期(数小时内)增加数倍[16]。尿液中NGAL主要反映肾小管上皮细胞源性NGAL水平，且不受预防CIN相关药物的影响。目前诊断CIN仍以Scr为标准，但Scr具有延迟性[17-19]，因此Scr无法帮助诊断AKI的早期阶段，包括CIN。大量研究证实，NGAL可作为AKI的早期诊断指标，并且优于Scr水平[20-22]。研究发现NGAL可作为早期诊断CIN的指标，并且具有较高的特异性和敏感性，uNGAL水平与同时间段Scr相比显著升高[22-25]。

本研究以348例行冠状动脉造影及PCI术的CHD患者作为研究对象，CIN组Scr及uNGAL水平在术后均较非CIN组高，老年组较中青年组CIN发病率高，老年组术后4小时uNGAL水平即有明显改变，而中青年组在术后24小时才有明显改变，这可能因为老年组血管僵硬度增加，血管内皮功能下降及干细胞修复血管的能力下降[26]，进而导致肾功能受损后恢复能力减弱，故肾小管重吸收能力减弱，尿液中uNGAL水平增加。ROC曲线显示uNGAL对CIN的早期诊断具有较好的灵敏度和特异度。

本研究存在一些不足之处：(1)本研究测量uNGAL水平的时间点较少，无法测量患者uNGAL升高的峰值及其变化趋势。(2)老年患者术后Scr升高不明显，这可能是由于老年患者肌肉质量下降[27]和液体潴留患者血清Scr稀释[28]，导致传统的Scr检测不能反映患者真实Scr水平。(3)本研究术前仅测1次Scr，可能存在CIN的假阳性诊断。

PCI术后早期即可在尿液中检测到uNGAL水平升高，尤其对老年CHD患者CIN的早期诊断具有较高的灵敏度和特异度，作为肾功能急性损伤的标志物有显著优势，可以作为其早期诊断CIN的生物标志物。