补肾疏肝联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌

朱为康 陈旻 李雁

摘要 目的：探究分析绝经后激素受体阳性乳腺癌患者采用补肾疏肝中药联合芳香化酶抑制剂的临床治疗效果。方法：选取2019年1月至2019年12月上海市中医医院肿瘤科收治的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者86例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组40例。其中对照组给予西药治疗，观察组给予补肾疏肝中药联合芳香化酶抑制剂治疗，观察比较2组患者的治疗总有效率、治疗前后的中医证候积分、性激素水平、骨密度水平、骨钙素水平、骨矿物质水平、Kupperman评分以及不良反应发生情况。结果：治疗后，观察组患者治疗总有效率、中醫症候积分、Kupperman评分、性激素指标、骨密度指标与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）;不良反应发生率60.00%（24/40）较对照组90.00%（36/40）比较明显较低（P<0.05）。结论：对绝经后激素呈现受体阳性的乳腺癌患者实施补肾疏肝中药与芳香化酶抑制剂联合治疗可以显著改善患者的临床症状，调节患者身体各项指标与激素水平，降低药物不良反应，具有较高的临床应用价值。

关键词 补肾疏肝;芳香化酶抑制剂;绝经;激素受体阳性;乳腺癌

Abstract Objective：To explore and analyze the clinical effect of Chinese medicine of tonifying kidney and soothing liver qi combined with aromatase inhibitor in postmenopausal hormone receptor positive adenocarcinoma patients.Methods：A total of 80 patients with postmenopausal hormone receptor positive breast cancer admitted to Department of Oncology，Shanghai Hospital of Traditional Chinese Medicine were randomly divided into an observation group and a control group with 40 cases in each group.Among them，the control group was treated with Western medicine，and the observation group was treated with Chinese medicine of tonifying kidney and soothing liver qi combined with aromatase inhibitor.The total effective rate，traditional Chinese medicine（TCM）syndrome score before and after treatment，sex hormone level，bone density level，osteocalcin level，bone mineral level，Kupperman score adverse reactions were observed and compared between the 2 groups.Results：After treatment，the total effective rate of treatment，TCM syndrome score，Kupperman score，sex hormone index and bone mineral density index of the observation group were significantly different from those of the control group（P<0.05）; the incidence of adverse reactions was 60.00%（24 / 40）lower than that of 90.00%（36 / 40）in the control group（P<0.05）.Conclusion：Chinese medicine of tonifying kidney and soothing liver qi combined with aromatase inhibitors can significantly improve the clinical symptoms of postmenopausal breast cancer patients with receptor positive hormone，regulate the body indicators and hormone levels of patients，reduce adverse drug reactions，and have high clinical application value.

Keywords Tonifying kidney and removing liver qi; Aromatase inhibitor; Menopause; Hormone receptor positive; Breast cancer

中图分类号：R737.9 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.024

乳腺癌是临床中常见的恶性肿瘤之一，其发病率与致死率位居女性恶性肿瘤首位。现代医学中乳腺癌的治疗是以手术为主的综合性治疗，而内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中常用的一种方式，通过调节患者的内分泌，使人体血清中的雌激素呈现下降趋势达到延长患者的生存期[1]，但往往药物治疗的过程中会使人的机体出现各种不良反应，例如：潮热多汗、失眠头晕、关节疼痛等。近年来，随着对中医药的深入研究，中药方剂辅助治疗恶性肿瘤已经成为一种新型治疗方式，其富含与植物雌激素相关的化学成分，能够合并激活人体内的雌性激素受体，成为良好的选择性雌激素受体调节剂[2]，那么将中药方剂与芳香化酶抑制剂（AIs）联合应用到绝经后激素受体阳性乳腺癌患者中能够达到1+1大于2的效果呢。本文就补肾疏肝中药方剂与芳香化酶抑制剂对乳腺癌患者的各项指标的影响进行深入研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2019年12月期间上海市中医医院肿瘤科收治的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者86例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组40例。所有患者均经病理学研究确诊为乳腺癌。本次研究最终脱落6例患者，最终入组患者为80例。对照组年龄50～70岁，平均年龄（60.28±5.88）岁，绝经时间3～17年，平均绝经时间（10.64±2.87）年;观察组年龄52～74岁之间，平均年龄（64.25±5.67）岁，绝经时间4～16年，平均绝经时间（10.52±2.61）年。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过我院伦理委员会批准并经患者及其家属知情同意（伦理审批号：2016SHL-KY-09）。

1.2 诊断标准 依据《中国乳腺癌诊疗规范（2018年版）》为本次研究的诊断标准。经临床检查患者均有乳腺肿块、乳头溢液、乳头乳晕异常、腋窝淋巴结肿大等临床现象;乳腺触诊检查均可触到肿块;经乳腺X射线摄影、乳腺超声、乳腺磁共振成像成像检查（MRI）、计算机断层成像（CT）等影像学检查，最终经组织病理学检查确诊为乳腺癌。

1.3 纳入标准 1）经病理学证实为绝经后乳腺癌患者且符合《乳腺癌临床实践指南（中国版）2011版》[3];2）所有患者均完成肿瘤切除术与辅助放化疗者;3）具有AIs用药指正：处于绝经状态且患者雌激素受体（+）或孕激素受体（+）;4）符合肾阴虚或是肾阳虚的中医诊断标准与《中药新药临床研究指导原则[4]》。

1.4 排除标准 1）合并其他恶性肿瘤;2）合并内分泌系统功能性障碍者;3）合并其他心、肝、肺等重要脏器功能性障碍者;4）凝血、造血功能障碍者;5）芳香化酶抑制类药物过敏者;6）临床检查证实癌细胞远处转移者。

1.5 脱落与剔除标准 1）患者出现药物相关的严重不良反应，需要停止治疗;2）治疗期间，患者主动要求终止临床研究;3）在治疗期间，未按照规定用药，影响药物疗效判定;4）患者资料不全。

1.6 治疗方法

1.6.1 常规治疗方法 2组患者均给予依西美坦与碳酸钙D3片治疗，依西美坦片（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20020004），口服1次/d，1片/次;碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029），口服1次/d，1片/次。

1.6.2 补肾疏肝中药治疗方法 观察组在口服依西美坦与碳酸钙D3片的基础上，以中药辅助治疗。组方：熟地黄20 g、菟丝子15 g、紫草15 g、柴胡15 g、党参15 g、半夏9 g、炙甘草9 g、黃芩9 g、干姜6 g、大枣9 g;随症加减，阴虚者：加女贞子15 g、墨旱莲15 g;盗汗者：加珍珠母30 g、浮小麦30 g;脾虚者：加白术15 g;湿盛者：加陈皮10 g;实热者：加知母10 g、栀子10 g;食滞者：加炒山楂10 g，炒麦芽10 g。温水煎服，2次/d。

1.7 观察指标 1）将所有患者入组时与治疗6个月后的临床症状、雌激素检测结果进行观察比较。显效：症状明显改善或消失，雌激素水平恢复症状。有效：症状明显改善，雌激素水平有所下降但未达到正常值。无效：无变化或患者病情加重。总有效率=显效+有效[5]。2）按照《中医病证诊断疗效标准》[5]对所有患者入组时与治疗6个月出现的腰膝酸软、眩晕耳鸣、五心烦热、潮热盗汗、口燥咽干进行评分等症状态改善情况进行评分。3）对所有患者入组时与治疗6个月的性激素包括雌二醇（E2）黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）分别进行检测。其中雌二醇采用酶联免疫法检测。4）采用全自动骨密度检测仪对所有患者入组时与治疗6个月的腰椎骨质密度（BMD）水平进行检测。5）对所有患者入组时与治疗6个月后的骨钙素（BGP）、骨矿物质（BMC）水平进行检测并比较。6）Kupperman评分：依据曹泽毅主编的《中华妇产科学》[6]的评分方法对对所有患者入组时与治疗6个月的围绝经期症状程度进行评价。7）观察统计2组患者治疗过程中的不良反应发生情况。

1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件对研究数据进行统计分析，连续型变量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，无序分类资料用（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗有效率比较 观察组患者治疗总有效率为52.50%，明显高于对照组的32.50%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者中医证候积分比较 治疗前，2组患者中医症候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者中医症候积分均显著下降，但观察组中医症候积分较对照组更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者性激素水平比较 治疗后，观察组E2较治疗前比较明显上升（P<0.05）;FSH、LH较治疗前均呈现下降趋势（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者骨密度水平比较 治疗后，观察组患者骨密度水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者治疗前后BGP、BMC的变化情况比较  治疗后，观察组患者的骨钙素水平、骨矿物质水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 2组患者Kupperman评分比较 治疗前，2组Kupperman评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组患者Kupperman评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

2.7 2组患者不良反应发生率比较 观察组患者不良反应发生率为60.00%，明显低于对照组的90.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表7。

3 讨论

乳腺由皮肤、脂肪、乳腺腺体以及纤维组织构成，众所周知，乳腺并不是维持人体各项生命活动的主要器官，但是一旦乳腺细胞发生癌变，癌细胞会呈现游离态散播全身，对患者造成生命危险，目前乳腺癌已经成为女性杀手之一。据世界卫生组织调查统计显示，全球每年有近200万人被确诊为乳腺癌，死于乳腺癌疾病的人群高达50万人。换言之，平均每26秒就有一个人被确诊为乳腺癌，每1分钟就会有一名患者死于乳腺癌疾病[7]。经过大量的临床资料与乳腺癌流行病研究发现，亚洲地区女性乳腺癌患者绝大多数在40～50岁之间，其中绝经后女性患者占据2/3[8-10]。经研究发现，女性绝经后其激素水平会出较大的波动，可见乳腺癌与人体激素水平有着密切的关系。现阶段，乳腺癌治疗包括外科治疗、化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗以及中医药综合治疗[11]。对于绝经后激素受体阳性乳腺癌患者给予内分泌治疗是首选方式，经过医学研究证实乳腺癌患者体内的雌激素主要由芳香化酶等物质合成，而依西美坦是近年来芳香化酶抑制剂的一线药品，可以有效抑制患者体内的雌激素合成。芳香化酶抑制剂能够阻截芳构化反应，使芳香化酶失去活性，从而抑制雌激素的生成和雌激素在血液中的浓度，进而达到抗肿瘤效果[12-13]。虽然芳香化酶抑制剂具有一定延缓肿瘤疾病的作用，但是不可长期使用，否则极有可能在妇科肿瘤与药物的双重作用下破坏患者自身骨吸收、骨形成的动态平衡，影响患者自身免疫系统，进而诱发内分泌综合征、骨质疏松等多种并发症，影响乳腺癌患者的药物耐受性与治疗依从性[14-15]。相近领域的临床研究多数只针对骨密度指标进行分析，本次研究中将骨钙素水平、骨矿物质水平作为研究指标进行分析，是同领域研究中尚未出现的。

目前，对于乳腺癌内分泌综合西医并没有较好的处理方式，中医发挥了其的独特的优势。将中医治疗应用于芳香化酶抑制剂治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的研究，从2009年到现在已有一段时间了。无论是强睿等[16]的加味半夏泻心汤研究，还是陈佳静等三黄煎剂研究均表明了中医药在辅助治疗乳腺癌疾病中具有较高的优势。在我国中医学中，认为绝经后激素受体阳性乳腺癌是一种本虚标实[17]的疾病，属“乳岩”范畴，是邪气侵入患者体内，引起情志不调、气血瘀滞的症状。虽然乳腺癌手术可以切除病灶，药物可以抑制病灶，但是会损耗患者经脉与气血，久而久之，就会伤及患者肾阴。肾乃人体先天之本，藏精气，肾精足则肾气足，肾精亏则肾气衰。另外中医中讲究阴阳调和，认为阴阳虽然是一个动态发展的过程，但是在这个过程中维持着“阴消阳长、阴长阳消”[18]相对平衡的状态。故以益肾疏肝、养阴生髓为治疗之本[19]。补肾疏肝方剂有调节肾气，滋阴养阴，温蕴机体，制约阳热、固本培元之效。本次研究中观察组额外采用补肾疏肝中药方剂，组方中熟地黄可滋阴养肾、强筋健骨，菟丝子可补肾强精。多种组方药物相辅相成，在纠正人体内分泌系统紊乱现象的同时，又提升机体抑制破骨细胞的功能，进而抑制患者骨吸收的情况。观察组在芳香化酶抑制剂的基础上增加补肾疏肝中药，临床有效率显著高于对照组的常规芳香化酶抑制剂的治疗方案。本研究中，观察组的不良反应发生率（60.00%）明显低于对照组（90.00%）（P<0.05）。由此说明说明，补肾疏肝中药联合芳香化酶抑制剂能够有效提升患者的临床治疗效果，平衡患者的性激素水平，缓解患者出现的潮热多汗等症状，降低不良反应，表明这一联合药物方案具有临床可行性。

在本研究中对2组患者治疗后的中医症候积分、Kupperman评分、性激素指标及BMD、骨钙素、骨矿物质进行了比较。结果可见，观察组中医症候积分、Kupperman评分较对照组的改善更明显，性激素指标中E2明显升高，FSH、LH明显降低，治疗后BMD、骨钙素、骨矿物质水平均得到显著性改善，这一结果提示观察组因额外服用了中药制剂补肾疏肝中药。该中药制剂针对乳腺癌术后患者的肾阴不足可滋阴养肾，针对其久病以来情志不调、气血瘀滞的症状可益肾疏肝，针对患者因内分泌失衡导致的本虚标实的机体进行了阴阳调和及补肾强精以固本培元。因此观察组患者治疗后，不仅临床症状得以改善，性激素相关指标也得以纠正，且骨密度等相关的远期疗效指标的改善也优于单用芳香化酶抑制剂治疗的对照组，如上结果证实了中药制剂在乳腺癌患者术后内分泌综合中西医治疗中具有积极的应用价值。

本次研究治疗中仍有部分患者治疗效果不甚理想，治疗过程中出现各种不良反应，笔者分析，究其原因在于治疗时机与患者自身体质所影响，因此对于绝经后受体阳性乳腺癌患者治疗前应当充分考虑患者自身体质，尽早治疗，以免耽误治疗时机。

综上所述，补肾疏肝中药方剂联合芳香化酶抑制剂可有效提升绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的治疗效果，提升乳腺癌患者的生命质量，减轻药物的不良反应，具有较高的医学价值。

参考文獻

[1]李开春，王雅杰.激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗选择[J].肿瘤学杂志，2020，26（1）：7-12.

[2]赵元，郑红霞，徐颖，等.中药植物雌激素的研究进展[J].中国中药杂志，2017，42（18）：3474-3487.

[3]Robert W.Carlson，Stephen B.Edge.Breast Cancer Treatment Guidelines Breast Surgical Techniques and Interdisciplinary Management[M].Springer New York，2010：116-119.

[4]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：254-278.

[5]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1994：144.

[6]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2013：147-158.

[7]何明艳，朱碧琪，钟媛，等.2005-2013年中国女性乳腺癌发病及死亡趋势分析[J].中华疾病控制杂志，2019，23（1）：16-20.

[8]张敏璐，彭鹏，吴春晓，等.2008—2012年中国肿瘤登记地区女性乳腺癌发病和死亡分析[J].中华肿瘤杂志，2019，41（4）：315-320.

[9]史楠，史小可，Jovliqizi Azimova Bahtigul，等.Eryxin通过抑制芳香化酶表达调控雌激素生物合成[J].应用与环境生物学报，2019，25（5）：1205-1210.

[10]Nigro O，Marrazzo C，Gallerani E，et al.Cyclin-dependent kinase inhibitors plus aromatase inhibitor in first-line treatment hormone-receptor-positive/HER2-negative advanced breast cancer women with or without visceral disease：time to turn page？[J].Anti-Cancer Drugs，2020，31（5）：528-532.

[11]李旭，王浩，徐红平，等.激素受体阳性乳腺癌患者在不同内分泌治疗用药时间的类更年期症状及生命质量[J].中华肿瘤杂志，2020，42（1）：55-60.

[12]王羽，陈晰，柳林，等.激素受体阳性的绝经后乳腺癌芳香化酶抑制剂辅助治疗的时长[J].临床外科杂志，2018，26（6）：474-477.

[13]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）[J].中国癌症杂志，2013，23（8）：637-693.

[14]许凤锐，王晓迪，江泽飞.后芳香化酶抑制剂时代乳腺癌内分泌治疗新策略[J].中华医学杂志，2018，98（4）：244-247.

[15]Roberts K，Rickett K，Greer R，et al.Management of aromatase inhibitor induced musculoskeletal symptoms in postmenopausal early Breast cancer：A systematic review and meta-analysis[J].Crit Rev Oncol Hematol，2017，111（3）：66-80.

[16]強睿，储真真.加味半夏泻心汤对30例绝经后激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗后中医证候及性激素水平的影响[J].江苏中医药，2019，51（10）：33-35.

[18]吕鹏，石凤芹，潘一鸣，等.中医时间医学基于现代生物节律在乳腺癌中的作用探讨[J].世界中西医结合杂志，2019，14（9）：1324-1328.

[19]彭亚辉.肾癌中医体质特征分析及辨证中药干预的疗效观察[D].北京：中国中医科学院，2018.

（2020-07-21收稿 责任编辑：王杨）