对乙酰氨基酚原料药生产新工艺

刘超 吴彦资 吴鑫萍

摘 要：对乙酰氨基酚被广泛用于退热和镇痛。本文以对硝基苯酚为起始物料，经催化氢化、乙酰化，完成了对乙酰胺基酚的高效合成。该工艺具有工艺路线短、生产成本低，废弃物产生少等优点。

关键词：对乙酰胺基酚;催化氢化;合成

中图分类号：R914.5 文献标识码：A

对乙酰氨基酚（Paracetamol），又名4-羟基乙酰苯胺，商品名扑热息痛。本品为白色结晶性粉末，在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶[1]。其制剂包括片剂、胶囊、注射剂、栓剂、颗粒剂、滴剂、凝胶等。本品能够抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶的活性，从而减少与体温调节相关的前列腺素的合成和释放，其作用与阿司匹林相似，但其药效与阿司匹林相比更持久，而且刺激性小、过敏反应少。对乙酰氨基酚还用于合成解热镇痛药贝诺酯等。对乙酰氨基酚作为非处方类解热镇痛药，在临床应用中使用广泛，用药相对安全，是原料药产品中规模最大的品种之一 [2]。

根据传统的药品注册生产工艺，国内制药企业主要以对硝基氯苯为起始物料，经过水解得到对硝基苯酚中间产品，再经铁屑在酸性条件下还原制得对氨基苯酚，经乙酸酐酰化得到对乙酰氨基酚。该工艺经过多年发展和技术优化，成熟度较高，但也有收率低，产品品质差，污染物多等明显缺点[3]。尤其是生产过程中产生大量固体废弃物和废水，其中苯酚及苯胺含量较高，废水难以经生化系统处理，需要焚烧，固体废弃物需要按照危险废弃物处置，严重污染环境，处理成本极高。一些研究报道了一锅法合成对乙酰氨基酚的技术方案[4]，在一定程度上提高了产品收率，但药品作为特殊商品，在审评上有特殊要求，合并工艺过程需要额外的质量研究，证明生成的杂质能够有效清除，这些文献仅在合成工艺上进行了改进，并未对工艺变化对对乙酰氨基酚成品质量影响做合理评价。

作为市场需求广泛的重要原料药品种，近年来研究机构对其合成工艺研究也不断有新的报道，主要围绕成本降低、清洁生产，不断对对乙酰氨基酚的生产工艺进行创新研究。本文完成了一种对乙酰氨基酚原料药生产工艺，对工艺过程进行了系统优化，具有广阔的产业化前景。

1  实验部分

1.1  试剂与仪器

主要试剂：对硝基苯酚、浓硫酸（98%）、高纯氮、氢气、Pd/C（含Pt5%，含水约50%）、冰乙酸、乙酸酐、纯化水，氨水（30%），盐酸（15%）、纯化水。

主要仪器：高压反应釜（威海汇鑫化工机械），磁力加热搅拌器（河南予华）;圆盘分析天平（奥豪斯）;真空干燥箱（上海博迅）;抽滤漏斗。

1.2  对乙酰胺基酚的制备

1.2.1  对氨基苯酚的合成

向2L高压反应釜中加入纯化水500mL，对硝基苯酚120g，搅拌条件下缓慢加入浓硫酸80g，Pd/C（5%）催化剂1.2g（折干重量），盖高压反应釜上盖拧压紧螺丝。将反应釜抽真空、通氮气置换重复3次，再抽真空、通氢气置换3次。置换完毕，开启反应釜氢气阀门，控制釜内压力0.3-0.4Mpa，将反应釜内温度升100℃，釜内压力降低后开启氢气针阀及时补充，保温反应6小时，停止。反应液降至室温后，用氮气置换三次，开启反应釜。将反应釜内反应液抽出，氮气保护下抽滤除去催化剂。将滤液投入1L三口瓶内，开启搅拌，于室温条件下滴加30%氨水至pH值为11-12，对氨基苯酚从反应体系中析出，继续搅拌30分钟，抽滤得到对氨基苯酚产品，60℃减压烘干，产品收率93.1%，液相色谱面积归一含量99.5%。

1.2.2  对乙酰胺基酚粗品的合成

向500ml三口瓶内投入上述对氨基苯酚，冰乙酸120g，加入对乙酰胺基酚粗品1.2当量的乙酸酐，回流條件下反应5小时，反应结束后向反应体系加入纯化水120g，亚硫酸钠0.5g，于室温搅拌1h，过滤得浅黄色固体，收率82.5%，液相色谱面积归一含量99.8%。

1.2.3  对乙酰胺基酚的合成

将上述粗品用5倍质量纯化水溶解，加入亚硫酸钠0.5g，活性炭0.5g脱色，升温溶解，用15%盐酸调节pH值至5-5.5，过滤，将反应液降至室温，抽滤，用纯化水淋洗滤饼，60℃减压烘干，即得白色固体对乙酰氨基酚。收率75.3%，液相色谱面积归一含量99.98%。

2  结果与讨论

根据上述工艺过程，对关键工艺参数进行了筛选，结果如下。

2.1  氢化反应温度对氢化时间的影响

按照1.2.1中所述反应条件，以氢气压力不变为反应终点，考察了不同反应温度下催化加氢速率的变化情况，研究氢化反应温度对氢化时间的影响，结果见表 1。

由表 1 可知，随着催化氢化反应温度的升高，氢化时间有逐渐缩短的趋势，当氢化温度低于60℃时，反应进展缓慢，温度达到80℃后，反应时间趋于稳定，氢化时间延长对产品收率影响较小。其可能的原因是基于反应动力学方面的因素，一般反应的发生需要克服一定能量，反应温度提高可以促进反应发生，加快反应速率。因此，确定的最佳氢化反应温度为80-100℃。

2.2  乙酸酐加入量对对乙酰氨基酚粗品收率的影响

按照1.2.2中所述反应条件，该步工艺过程为苯胺的乙酰化反应，足量的乙酸酐投入能够使反应平衡向产物方向移动，提高原料到产品的转化率，降低原料残留，但过量投入又将造成经济损失。因此，在固定其他条件的基础上，筛选了合适的乙酸酐投料量对收率的影响，结果见表 2。

由表 2 可知，足量的乙酸酐投入能够促进对氨基苯酚向对乙酰氨基酚的转化，随着乙酸酐投料量增加，对氨基苯酚的转化率随之增加，当乙酸酐与对氨基苯酚的投料摩尔比大于1.05：1时，产品收率基本稳定，继续增加乙酸酐用量，产品收率不再增加，乙酸酐的投料比例得到了合理控制。因此，选择乙酸酐与对氨基苯酚最佳投料摩尔比为1.05：1。

2.3  纯化水加入量对对乙酰胺基酚收率和含量的影响。

按照1.2.2中所述反应条件，对纯化水用量进行调整，研究其投入量对对乙酰氨基酚粗品收率和质量的的影响，结果见表 3。

由表 3数据 可知，加入纯化水可以使产品从醋酸反应体系中析出，纯化水用量增加，产品从反应体系中析出越多，但当纯化水用量超过120g时，一些未反应的原料和副产品也随产品一同析出，对产品含量影响较大，因此，选择的最佳纯化水用量为120g。

2.4  对乙酰氨基酚粗品合成还原剂对产品颜色的影响

按照1.2.2中所述反应条件，对不同还原剂对产品外观的影响进行了筛选，结果见表 4。

由表 4 可知，使用亚硫酸钠作为还原剂时，对乙酰氨基酚粗品存在部分氧化现象，呈现夹杂有硝基苯的浅黄色或浅棕色，而使用盐酸羟胺能够避免氧化发生。分析可能的原因为，亚硫酸盐作为还原剂时，还原能力相对较弱，同时反应体系为酸性，该还原剂加入后，很快转化为亚硫酸，进而以二氧化硫的形式从体系中排出，很难起到较好效果，而盐酸羟胺能够在酸性条件下稳定存在，且还原能力更强，因此具有更好的减缓粗品氧化效果。因此，确定的最佳还原剂为盐酸羟胺。

2.5  对乙酰氨基酚精制溶剂用量对产品收率的影响

按照1.2.3中所述反应条件，对精制溶剂纯化水用量进行了优化，结果见表5。

由表 5 可知，当使用3倍水对对乙酰氨基酚产品进行精制时，粗品无法溶清，使用4倍及以上纯化水进行精制时产品收率随着水量增加降低，因此，选择的最佳溶剂用量为对乙酰氨基酚粗品重量的4倍。

3  结论

经过以上试验及分析，确定的最终合成工艺如下：

3.1  对氨基苯酚的合成

向2L高压反应釜中加入纯化水500mL，对硝基苯酚120g，搅拌條件下缓慢加入浓硫酸80g，Pd/C（5%）催化剂1.2g（折干重量），盖高压反应釜上盖并拧紧螺丝。将反应釜抽真空、通氮气置换重复3次，再抽真空，通氢气置换3次。置换完毕，开启反应釜氮气阀门，控制釜内压力0.3-0.4Mpa，将反应釜内温度升80-100℃，釜内压力降低后开启氢气针阀及时补充，保温反应6小时，停止。反应液降至室温后，用氮气置换三次，开启反应釜。将反应釜内反应液抽出，氮气保护下抽滤除去催化剂。将滤液投入1L三口瓶内，开启搅拌，于室温条件下滴加30%氨水至pH值为11-12，对氨基苯酚从反应体系中析出，继续搅拌30分钟，抽滤得到对氨基苯酚产品，60℃减压烘干，产品收率93.1%，液相色谱面积归一含量99.5%。

3.2  对乙酰胺基酚粗品的合成

向500ml三口瓶内投入上述对氨基苯酚，冰乙酸120g，加入对氨基苯酚1.05当量的乙酸酐，回流条件下反应5小时，反应结束后向反应体系加入纯化水120g，盐酸羟胺0.5g，于室温搅拌1h，过滤得白色固体，收率82.5%，液相色谱面积归一含量99.8%。

3.3  对乙酰胺基酚的合成

将上述粗品用4倍质量纯化水溶解，加入亚硫酸钠0.5g，活性炭0.5g脱色，升温溶解，用15%盐酸调节pH值至5-5.5，过滤，将反应液降至室温，抽滤，用纯化水淋洗滤饼，60℃减压烘干，即得白色固体对乙酰氨基酚。收率79.2%，液相色谱面积归一含量99.98%。

产品综合收率为60.8%，最终产品检测结果符合中国药典2020年版下对乙酰氨基酚的质量要求。

参考文献

[1]  中国药典2020年版第二部386页.

[2] 王洪波，程时标. 对乙酰氨基酚的合成[J]. 化学工程师，2004（3）：25-27.

[3] 严新焕，许丹倩，怀哲明. 扑热息痛合成工艺研究[J]. 中国现代应用药学，2000，17（1）： 32-33.

[4] 李洪娟， 关聪聪，任小亮，王淑芳，王延吉. 硝基苯加氢一锅法合成对乙酰氨基苯酚[J]. 化学反应工程与工艺，2017，33（6）： 249-254.