头孢泊肟酯的合成改进

赵云龙 张海杰 贺娇

华北制药河北华民药业有限责任公司 河北石家庄 050000

头孢泊肟酯的优点主要有：①半衰期长，药物具有比较好的耐药性；②儿童可以使用；③大部分的第三代的头孢菌素对于革兰阳性菌中的葡萄球菌感染的效果不够理想，头孢泊肟酯的抗菌谱更广，因为对于葡萄球菌属也具有中度的抗菌活性，所以头孢泊肟酯对于葡萄球菌感染的治疗效果更加的显著；④头孢泊肟酯对肠胃的影响比较小，经过非特异性酯酶的水解后进入血液才具有活体性；⑤一天服用两次，比较方便，费用也比较低。对头孢泊肟酯进行合成改进能够增加头孢泊肟酯的使用效果，提高了头孢泊肟酯的纯度，具有比较好的稳定性。

1 仪器和试药

1.1 仪器

电子分析天平（岛津AUW120D）；恒温干燥箱（上海跃进HGZN-72）；高效液相色谱仪（Agilent-1200）；包衣机（宝鸡诺凯技术开发有限公司B200/400-B型）；之智能溶出仪（天津市精拓仪器科技有限公司RC-ND）；压片机（上海天和制药机械有限公司TDP单冲型）；湿法混合制粒机（江阴市胜灵机械制造有限公司GHL-50型）[1]。

1.2 药品和试剂

头孢泊肟酯对照品（中国国食品药品检定研究院，130517-200802）；头孢泊肟酯原料药（自制，130102）；头孢泊肟酯片（日本第一三共株式会社，0295）；羟丙基纤维素；羟丙甲纤维素（E5）；硬脂酸镁；十二烷基硫酸钠；羧甲淀粉钠；二氧化硅；包衣预混剂；乳糖。

2 实验部分

2.1 7-AMCA的合成

把干燥的11.5g（50.0mmol）化合物和50mL乙腈放入反应瓶中，然后加入5.10g（60.0mmol）的哌啶，把反应瓶冷却到15-20℃，然后缓慢滴入12.6g（100.0mmol）的硫酸二甲酯和50mL乙腈的混合溶液，在这个期间不断地加入哌啶，把反应体系的PH值控制在9-10，1h以内滴完，在此温度下搅拌反应30min，然后把温度升至和室温一样，再进行搅拌反应2-3h，在搅拌期间不断地加入哌啶，把反应体系的PH值控制在9-10，TLC［展开剂n（乙酸乙酯）:n（石油醚）=1:3］显示化合物反应完全。把溶剂减压蒸去，加入120mL二氯甲烷，连续搅拌0.5h，水（120mL×3）萃取产品，把水层合并，使用二氯甲烷（100mL×2）洗涤水层，待水层用冰浴冷却后，使用10%盐酸溶液调节PH值至3-4，析出黄色粘稠油状物，分离出该油状物，使用无水乙醚进行超声洗涤，倒掉无水乙醚后，不需要进一步纯化[2]。

2.2 头孢泊肟

把上述得到的7-AMCA的粗品中加入120mL二氯甲烷，在室温下连续搅拌0.5h，把反应体系温度降到10-15℃，加入10mL的三乙胺，把PH值调节到9左右，接着滴入19.3g（55.0mmol）AE-活性酯，在30min以内滴完，滴完后再加入三乙胺，把PH值调节到9左右，接着在此温度搅拌反应4-5h。

2.3 头孢泊肟酯

头孢泊肟（48.6g，0.1l7mo1）在搅拌下溶入二甲基乙酰胺（DMA，360m1）中，在0℃下慢慢加入（36.13g，0.14mo1）与三乙胺（14.2g，0.14mo1），之后搅拌30min，再加入乙酸乙酯（600m1），过滤，使用的滤液用稀盐酸、碳酸氢钠、饱和盐水进行洗涤，采用无水硫酸镁进行干燥处理，过滤，在滤液中减压蒸出溶剂，之后残留液经硅胶柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯石油醚）分离纯化，在进行所需部分的收集，蒸除溶剂，在溶剂干燥后得1（45.7g，70），按无水物计算含头孢泊肟高于70%（高效液相色谱法），符合USP26版要求[3]。

2.4 溶出度试验

溶出度：取出本品，参照溶出度与释放度测定法，进行甘氨酸氯化钠盐酸溶液制备（pH3.0）：[取出甘氨酸54.5g和氯化钠42.6g，放入1000ml的量瓶中，加500ml的水进行溶解，慢慢加入14.2ml的盐酸，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液[4]。取出贮备液50ml，加入900ml的水]为溶出介质，转速为每分钟75转，依规定进行操作。等待30分钟后，取出适量的溶液，过滤，精密量取滤液适量，采用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含头孢泊肟11μg的溶液，参照紫外-可见分光光度法，在259nm的波长处测定吸光度；另精密称取适量的头孢泊肟酯对照品，加入甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含头孢泊肟11μg的溶液，同法测定[5]。限度为标示量的70%，应符合规定。

2.5 高效液相色谱法分析条件

①色谱柱：WatersNovapakC18column；②柱温：30℃；③流动相A：水-甲醇-甲酸（600:400:1）；④流动相B水-甲醇-甲酸（50:950:1）；⑤流速：0.6ml/min；⑥检测波长：254nm；⑦按下表进行梯度洗脱，头孢泊肟酯杂质C的相对保留时间（RRT）为 0.85。

3 结语

综上所述，本文较详细地对头孢泊肟酯的制备工艺进行了研究，取得了比较满意的结果，反应起始原料易得，制作工艺比较简单，片剂的稳定性容易受外部温度、湿度的影响，所以要严格控制储藏条件。该处方的头孢泊肟酯片有比较好的溶出度和稳定性，可以进一步研究开发，并进行临床试用。