化疗联合贝伐珠单抗治疗对晚期结肠癌临床疗效及凝血功能的影响

连宏

近年来随着人们生活习惯和饮食结构的改变,结肠癌的发病率日趋增高,严重威胁人类生命。因其起病隐匿,确诊时往往已经失去手术机会,故临床治疗以化疗治疗为主［1］。随着研究深入,大量证据提示化疗联合分子靶向治疗药物可显著延长晚期结肠癌生存期,增加疗效［2］。贝伐珠单抗就是分子靶向治疗药物之一,其主要通过竞争性与血管内皮表层血管内皮生长因子(VEGF)受体相结合,阻止内皮细胞的迁移和增殖,进而阻断新血管生成,抑制肿瘤增殖［3］,其不良反应主要有高血压、皮疹、出血、蛋白尿［4］。那么使用贝伐珠单抗是否会影响凝血功能进而增加出血风险呢？本研究拟探讨晚期结肠癌患者使用化疗联合贝伐珠单抗治疗后的临床疗效及对凝血功能的可能影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月～2019 年12 月于福建医科大学附属第一医院肿瘤内科住院的71 例诊断为晚期结肠癌的患者为研究对象,根据治疗方法不同分为观察组(45 例)与对照组(26 例)。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。诊断标准：参照中华医学会肿瘤学分会《中国结直肠癌诊疗规范(2015 版)》,均通过病理结果确诊,生存时间均>3 个月。排除标准：①合并严重感染或其他恶性肿瘤者；②因肺栓塞、冠心病、脑卒中、静脉血栓形成等疾病服用抗血小板、抗凝药物者；③合并严重肝肾功能障碍威胁生命者；④无法耐受化疗导致中途终止治疗。本研究经本院伦理委员会批准实施。

表1 两组患者一般资料比较［n(%),］

表1 两组患者一般资料比较［n(%),］

注：两组比较,P>0.05；PS 评分：体力活动状态评分

1.2 方法 对照组选择晚期结肠癌一线化疗(5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡培他滨和伊立替康)治疗方案。药物剂量根据具体给药方案制定。治疗至少2 个周期。观察组在对照组基础上联合贝伐珠单抗(RochePharma Ltd,瑞士)治疗,5 mg/kg,每2 周进行1 次；或7.5 mg/kg,每3 周进行1 次。同时在6 周(2 周方案治疗3 个周期或3 周方案治疗2 个周期)后进行评价。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 临床疗效 根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)进行疗效评价,完全缓解(CR)：所有靶病灶消失,无新病灶出现,维持≥4 周；部分缓解(PR)：病灶最大直径之和减少≥30%,维持≥4 周；疾病稳定(SD)：病灶最大直径之和减少未达PR,或增大未达疾病进展；疾病进展(PD)：病灶最大直径之和增大≥20%,或出现新病灶。DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.2 凝血功能 分别于患者接受抗肿瘤治疗前、治疗后6 周,检测患者的凝血功能指标。检测项目包括PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D。

1.3.3 不良反应 观察两组鼻出血、咯血、呕血、黑便等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组DCR 为91.1%,高于对照组的73.1%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 两组凝血功能比较 治疗前,两组患者的PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D 比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,两组患者的PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D 比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者凝血功能比较()

表3 两组患者凝血功能比较()

注：两组比较,P>0.05

2.3 两组不良反应发生情况 两组患者均未出现鼻出血、咯血、呕血、黑便等不良反应。

3 讨论

结肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤,发病率逐渐升高,现高居人类所有恶性肿瘤的第4 位,严重危害人类健康,加重社会负担［5］。其中,老年人发病率最高,男性患者的发病率是女性患者的2～3 倍［6］,与本研究收集到的临床资料一致。该病早期症状隐匿,易发生远处转移,确诊时常已是中晚期,失去手术机会,化疗已成为晚期结肠癌治疗的重要手段。贝伐珠单抗作为分子靶向治疗药物之一,已运用于多种晚期恶性肿瘤,其是第一个针对VEGF 的人源化单克隆抗体,包括93%的人类免疫球蛋白(Ig)G 结构和7%的鼠源相关结构,它是通过与内源性的VEGF竞争性结合VEGF受体,使内源的生物活性失效,从而抑制内皮细胞有丝分裂,减少新生血管形成,最终达到抑制肿瘤生长的作用［7］。许多既往研究均指出［8-10］,贝伐珠单抗联合常规化疗方案治疗晚期转移性结肠癌疗效确切,优于单纯化疗,临床观察到的相关指标明显好转,临床症状明显改善,提高了患者的生命质量,且可一定程度上调节免疫功能。本研究采用回顾性研究分析了于本院诊断治疗的71 例晚期结肠癌患者,化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者DCR 明显高于单纯化疗治疗的患者,进一步验证了化疗联合贝伐珠单抗可增强晚期结肠癌的临床疗效。

据报道［11］,高达90%的恶性肿瘤患者存在凝血相关指标异常,恶性肿瘤通过多种方式破坏机体凝血与抗凝纤溶系统之间的动态平衡,使机体处于高凝状态。目前恶性肿瘤发生高凝的主要机制包括：肿瘤细胞与凝血因子之间相互促凝作用、肿瘤治疗相关促凝因素、肿瘤细胞自身促凝作用等［12］。在本研究中,入组患者的FIB、D-D 均升高,与既往相关研究结果提示肿瘤患者易出现FIB、D-D 升高相符［13］。贝伐珠单抗可对血管内皮生长因子产生抑制作用,有报道［14］指出其治疗过程中的出血主要为肿瘤相关的出血和皮肤黏膜出血,表现为牙龈出血、鼻出血、咯血等,发生时尚未合并骨髓抑制血小板降低,且出血时检测凝血功能检查,除PT 略低于正常值,其余凝血指标均在正常范围,或提示贝伐珠单抗出血与凝血功能异常无关,与本研究结论相符。在本研究中入组患者均未记录到出现鼻出血、咯血、呕血、黑便等不良反应。治疗前,两组患者的PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,两组患者的PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D 比 较,差异无统计学意义(P>0.05)。由此得出,贝伐珠单抗治疗晚期结肠癌患者并未影响其凝血功能相关指标。

综上所述,在晚期结肠癌患者治疗中,贝伐珠单抗联合一线化疗方案可显著增加疾病控制率,增强临床疗效,为患者带来更多获益,同时,不影响患者凝血功能。本研究尚存在不足,如研究时间过短,病例数过少,化疗方案未完全统一,后期可适当扩大样本量进一步扩大研究。