柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病并焦虑状态疗效的Meta分析*

成 雅，王海芳，袁瑞华，何 锐，曹 语，董 静，刘勤社△

（1.陕西中医药大学，陕西省中西医结合心血管病防治重点实验室，咸阳市中西医结合心血管病防治重点实验室，陕西 西安 712046；2.陕西中医药大学真实世界研究院，陕西 西安 712046；3.陕西中医药大学第二附属医院心内科，陕西 西安 712000）

冠心病并焦虑状态是一种心身疾病，既存在心血管病变又存在心理疾患，相互影响形成恶性循环。数据统计显示冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）患者伴发焦虑的占比可达45.8%，焦虑可以诱发或促进CHD的进展，降低患者生存质量[1]。从病生角度看焦虑使交感神经敏感性增加，导致动脉管壁弹性降低，而易伴发CHD[2]。另外，神经内分泌系统HPA轴通过影响心血管病理生理，引起初期血管功能异常，诱发心血管事件[3]。目前临床多采用抗冠心病基础用药联合抗焦虑药治疗，但病情多反复，临床疗效不佳。

CHD并焦虑状态属中医“胸痹”“郁证”范畴[4]。早期人们对“胸痹”的认识主要基于虚实两方面，但随着生活、饮食习惯的改变及心脏介入手术的出现，现多为血瘀、气滞、痰浊、邪毒等实性病机。“郁证”的形成主要归于病理生理产物的郁滞，治疗则应针对病机，重在疏通，使机体的各项生理功能恢复。早期中医学有心“主神明”与情感、意识活动相关，“主血脉”与血液循环相关的观点。“双心同治”兼顾循环系统与精神心理因素，成为治疗CHD并焦虑状态的核心思想。柴胡加龙骨牡蛎汤（CHJLGMLT）作为“双心治疗”的代表方，可疏肝理气、养心通脉，其组成为柴胡、龙骨、牡蛎、黄芩、大黄、生姜、人参、铅丹、半夏、茯苓、桂枝、大枣12味药[5]。现广泛用于治疗焦虑症、痫症、老年痴呆、神经衰弱等神经精神系统疾病。现代药理学认为CHJLGMLT具有改善心肌供血，降低慢性炎症反应而益于CHD。也有动物实验发现CHJLGMLT可以改善小鼠焦虑抑郁状态。基于实验研究及目前已有临床试验，本研究将对CHJLGMLT干预冠心病并焦虑状态的随机对照试验进行系统评价，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①公开发表的中英文RCT。②通过1979年ISFC/WHO修订的CHD诊断标准及汉密顿焦虑量表（HAMA）评价，被确诊为CHD并焦虑状态的患者，并排除合并精神障碍、肝肾功衰退、感知障碍的病人；年龄、性别、种族不限。③实验组给予CHJLGMLT联合抗冠心病心绞痛基础用药及抗焦虑药，对照组给予抗冠心病心绞痛基础用药及抗焦虑药，剂量根据病情调整。

1.2 排除标准 ①非RCT；②动物试验、述评、病例个案、综述以及重复的文献；③干预措施不一致或除CHJLGMLT外还联合其他中药或中成药；④结局指标不恰当；⑤数据不全。

1.3 结局指标 焦虑状态的评估通过HAMA或Zung焦虑量表（SAS）；CHD改善状况的评估指标：心绞痛发作情况；心电图变化；西雅图心绞痛量表（SAQ）；中医症状积分。

1.4 检索策略 采用主题词结合自由词的方式在PubMed、EMbase、中国知网、VIP、WANFANG 各中英文数据库中检索，时间设置为建库至2020年5月。中文库检索词为（“冠心病”OR“冠状动脉粥样硬化性心脏病”OR“心绞痛”OR“心肌梗死”OR“缺血性心脏病”）AND（“焦虑”OR“抑郁焦虑”OR“负性情绪”）AND“柴胡加龙骨牡蛎”AND“随机”；英文库检索词为（“Coronary heart disease”OR“Coronary Diseases”OR“Disease，Coronary”OR“Diseases，Coronary”OR“Disease，Coronary Heart”OR“Heart Disease，Coronary”）AND （“Anxiety”“ Hypervigilance”“ Nervousness”“Social Anxiety”“Anxiety，Social”“ Social Anxieties”）AND“chaihu jia longgu muli tang”OR“bupleurum falcatum plus dragon bone and oyster shell decoction”AND“RCT”。

1.5 资料提取 按照预设定的筛选方案，由本研究的两名工作者各自阅读文献，如果有分歧，请第三名人员进一步判断。通过排除重复、动物实验、综述、评论等不符合预设方案的研究，最终确定8项研究。制作Excel表格提取信息，包括：①第一作者、发表时间、发表期刊；②研究方法、样本量；③治疗方案、疗程、结局指标等。

1.6 文献质量评价 通过Cochrane协作网提供的临床研究质量评价标准，对纳入文献逐项评判，主要项目有：是否制定了随机方案，并具体阐明；有无分配隐藏；对病人和研究人员是否执行盲法；文献数据的完整性；有无结果的选择性报告；有无其他偏倚可能来源[6]。

1.7 统计学分析 采用RevMan 5.3软件对收集的资料进行分析。对于二分类变量，则效应量用比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间用（confidence interval，95%CI）表示；若为连续性结局指标：①度量单位相同，则用均数差（mean difference，MD）和 95%CI表示，②度量单位不同，则采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）和 95%CI表示。通过I2值的所在范围明确各独立研究间是否存在异质性：P≥0.1且I2≤50%，则异质性不存在或可忽略，选用固定效应模型进一步分析；P＜0.1且I2＞50%，各独立研究间存在异质性，需进行敏感性分析，查找异质性产生的原因。

2 结果

2.1 文献检索 根据关键词检索各个数据库获取文献共62篇，排除重复文献23篇，排除综述、系统评价、评论、动物实验及研究内容不吻合、干预措施不一致最终纳入文献为8篇；按照prisma声明逐步操作，文献剔除过程详见图1。

图1 文献流程筛选

2.2 纳入文献基本特征 最终8项研究均为中文文献，时间为2014-2020年，共540例患者。治疗组270例给予抗CHD心绞痛基础治疗+抗焦虑药+CHJLGMLT治疗，对照组270例给予抗CHD心绞痛基础治疗+抗焦虑药。详情见表 1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价 8项研究均未报告样本量估算以及是否使用盲法以及分配隐藏的情况，只提及随机分组，未阐明具体操作方案，故存在一定程度的风险，所有研究均未发生死亡、停止服药或失访，无选择性报告，无其他偏倚来源。见图2、图 3。

图2 纳入研究偏倚风险图

图3 纳入研究质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 焦虑量表评分分析 纳入8篇研究中，7篇研究[7，9-14]（n=480）报道了治疗前后焦虑评分情况。其中 5项采用 HAMA 评分[7，10-11，13-14]，经异质性检验，P<0.000 01，I2=100%，各研究间异质性明显，故进行敏感性分析，去除2项异质性较大的研究[7，10]后同质性显著（Chi2=0.19，P=0.91，I2=0%），选用固定效应模型进一步分析 [MD=-4.06，95%CI（-4.94，-3.18），P＜0.000 01]（见图4）；其中2项研究采用SAS评估焦虑状态[9，12]，异质性检验显示：P=0.29，I2=11%，同质性明显，故选用固定效应模型Meta分析，认为CHJLGMLT联合西药改善焦虑的疗效较单纯西药组好[MD=-5.45，95%CI（-6.47，-4.43）]，差异有统计学意义（P＜0.000 01），见图 5。

图4 HAMA评分Meta分析

图5 SAS评分Meta分析

2.4.2 心绞痛疗效分析 纳入8项研究中，6项研究[7-9，12-14]（n=408）报道了治疗后心绞痛疗效，各研究同质性显著，P=0.65，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析[OR=5.16，95%CI（2.68，9.94）]，认为较单纯西药CHJLGMLT联合西药对心绞痛改善更明显，差异具有统计学意义（P＜0.000 01），见图6。

图6 心绞痛疗效Meta分析

2.4.3 躯体活动受限评分分析 纳入8项研究中，3项研究[10，13-14]（n=232）报道了治疗前后躯体活动受限评分情况，经异质性分析，各研究间同质性显著，P=0.66，I2=0%，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示：CHJLGMLT联合西药改善躯体活动受限程度优于单纯西药组[MD=11.54，95%CI（8.15，14.93）]（西雅图心绞痛量表中躯体活动受限分值越高说明越健康），各组的差异具有统计学意义（P＜0.000 01），见图7。

图7 躯体活动受限评分Meta分析

2.4.4 中医症状积分分析 纳入8项研究中，3项研究[9，12，14]（n=160）报道了治疗前后中医症状积分情况，异质性检验，P=0.98，I2=0%，无异质性，采用固定效应模型，Meta分析 [MD=-2.29，95%CI（-2.57，-2.01）]，认为 CHJLGMLT联合西药对中医症状的改善优于单纯西药组，各组的差异具有统计学意义（P＜0.000 01），见图8。

图8 中医症状积分Meta分析

2.5 发表偏倚评价 本次研究使用RevMan 5.3.0软件制作漏斗图。对CHJLGMLT联合抗冠心病心绞痛基础用药及抗焦虑治疗冠心病并焦虑状态病患者主要结局指标进行发表偏倚分析，由于本文纳入研究少，总体分布差异不明显，但不完全对称，提示可能有发表偏倚，如图9、图10。

3 讨论

现代药理学研究认为CHJLGMLT能下调代谢综合征大鼠肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6水平，抑制CHD的病理进展，改善心肌缺血缺氧、增加冠脉流量、抑制斑块形成等在CHD中发挥积极作用[15]。瞿融等认为CHJLGMLT可作用于中枢神经系统，使NA、多巴胺水平上调，而有益于焦虑、抑郁的改善[16]。近年，研究发现CHJLGMLT可以促进心梗大鼠的骨髓间充质干细胞的旁分泌和归巢，进而抑制炎性因子NF-kB、TNF-α释放，干预免疫细胞信号传导从而抑制免疫炎症反应，发挥抗炎机制、减轻心肌损伤，并使海马区谷氨酸脱羧酶67 kDa亚型（GAD67）水平升高，NMDA受体1 mRNA和γ-氨基丁酸A受体mRNA表达下调，干预神经毒性信号传递，改善心梗后焦虑状态[17]。关于CHJLGMLT的动物实验已经从细胞和分子水平层面探究其在CHD并焦虑状态中的作用机制，为后期临床应用奠定了基础。

图9 焦虑量表评分漏斗图分析

图10 心绞痛疗效漏斗图分析

从中医学角度分析：血液是神志活动的物质基础，心主血，肝藏血，心血充足时，则肝有所藏，疏泄有常，情志舒畅，而心有所养，故心肝两脏在病理生理方面常互为因果[18]。在CHJLGMLT中，柴胡作为全方的核心药物之一可疏肝解郁，畅郁阳化滞阴，宣气散结，畅通气血而利于心肝维持生理功能。柴胡与黄芩配伍可清肝胆气分郁热，宣郁散热，调畅气机，通肝气以和心气；且近年通过对小柴胡汤的研究发现，柴胡与黄芩相配可增加体内5-羟色胺含量，减轻脑内神经细胞损伤而发挥抗焦虑作用[19]。龙骨、牡蛎、铅丹（多以它药代替）多入心肝二经，为重镇安神之药，可缓解紧张焦虑，改善睡眠。人参可安神益智养以心神，生津养血以心血；人参皂苷Rg1通过促进原始细胞向血管内皮细胞分化，使缺血心肌组织中的血管再生，改善心肌微循环；另一方面人参皂苷可调节神经系统而具有镇静作用[20]，为“双心同治”之缩影。阳虚饮停是冠心病并焦虑状态患者产生心悸的关键病机之一，而桂枝与茯苓相配为《伤寒论》中茯苓桂枝甘草大枣汤的经典配伍，桂枝通阳逐饮、温通血脉，茯苓利水宁心，二药共奏助阳利水、温养血脉之功，减轻病人心悸不适症状，并保持血脉通畅，保证心脏的正常血供。半夏燥湿化痰，宣畅肺之气机而改善胸闷症状。CHD为一种冠脉慢性炎症反应引起的疾病[21]。药理研究认为半夏有抗心律失常、抗炎和镇静作用[22]，其可减少白细胞、单核细胞等炎症细胞的浸润，减轻血管损伤，并通过镇静作用抗焦虑，在CHD伴焦虑状态疾病中发挥积极作用。大黄为血分之药，化瘀血，泻血热，畅通血脉。《内经调经论》中有“神有余则笑不休，神不足则悲”，《素问》曰：“诸血者，皆属于心，”心主神的正常功能发挥依赖于心主血，可见“心神”“心血”共同影响情志活动。CHJLGMLT在“双心治疗”的背景下以柴胡为首，其它各药为辅，围绕心、肝二脏，从多种不同病因病机角度多靶点治疗。

本次Meta分析共纳入8项临床研究，参与受试者共540例，从治疗后焦虑量表评分、心绞痛疗效、躯体活动受限评分、中医症状积分4个方面对于CHJLGMLT联合西药治疗冠心病并焦虑状态的疗效进行Meta分析。系统评价结果显示，在抗冠心病心绞痛及抗焦虑基础用药上加用CHJLGMLT，心绞痛临床总有效率明显优于单纯西药组，且可改善负性情绪，降低焦虑评分量表评分，同时躯体活动受限程度、中医症状改善方面也有显著优势。

本研究存在的缺点有：①纳入研究数量有限，且全部为中文文献，均未执行盲法以及说明分配隐藏，方法学方面不够严谨，文献的总体质量偏低。②纳入文献的服药剂量和治疗疗程存在不同，最后可能影响临床疗效。③纳入文献的两组受试者，年龄、病程长短都未做具体限定，可能也会影响最终研究结果。④纳入研究的样本量不够大，疗程较短，可能影响临床有效率。相比之下，本研究的优点：①本研究对中英文库的检索较全面，且所纳入的文献较新；②为了降低临床异质性，制定了严格的筛选方案。为了保证相同的基线，所有纳入研究诊断标准一致，且干预措施一致；③除临床有效率外还设置了量表评分，中医症状积分等指标多方面进行评估。

综上所述，CHJLGMLT治疗冠心病并焦虑状态疗效显著，而且目前有多种动物药理实验提供证据，但具体作用机制尚未完全明确。但由于本研究纳入文献数量较少，观察时间短，且文献质量偏低，为了进一步验证CHJLGMLT治疗冠心病并焦虑状态的疗效及作用机制，期待开展大规模，设计严谨且治疗时间较长临床RCT，以更好的为临床治疗提供依据。