24例家族性良性慢性天疱疮患者临床资料分析

邵丽芳 李园园

空军特色医学中心皮肤科，北京 100142

家族性良性慢性天疱疮（familialbenignchronicpemphigus，FBCP）最早由Hailey 兄弟报道，又称Hailey-Hailey 病（HHD），是一种常染色体显性遗传病，致病基因定位于3q21-24，为编码钙泵的基因ATP2C1 突变，致使棘层细胞黏附障碍[1]。临床多表现为受到外界刺激后皱褶部位反复出现红斑、水疱、糜烂、渗出。虽然目前对该病发生的分子机制的研究逐渐深入，但仍无特效治疗方法。皮疹容易反复发作，持续终生，期间很少有长时间的消退期。部分患者皮损可产生恶臭甚至限制活动，严重影响患者的生活质量。HHD 发病率低，估计人群发病率为1∶40 000[2]，且皮疹表现多样，故早期易误诊，多诊断为湿疹、股癣、天疱疮、间擦疹等。本研究回顾性分析我科收治的24 例HHD 住院患者的临床资料，旨在提高对本病诊断和治疗的认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

查阅1999年1月～2018年12月我科收治的24例HHD 住院患者的临床资料。所有患者均于我院或外院行组织病理检查，结合临床表现明确诊断为HHD。对所有患者的诱发加重因素、临床表现、误诊情况、实验室检查、 治疗等方面的临床资料进行回顾性分析。本研究经过我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料用率表示，采用描述性分析。

2 结果

2.1 一般资料

24 例患者中，男19 例，女5 例，男女比例为3.8∶1；入院年龄31～70 岁，平均（49.54±9.02）岁；初次发病年龄13～47 岁，平均（31.04±9.49）岁；具有家族史者18 例。18 例具有家族史患者的亲属患病数为男19 例，女26例。

2.2 诱发加重因素

24 例患者中，8 例无明显诱发及加重因素；12 例自觉与季节相关，其中11 例夏季加重，1 例冬季加重；2 例摩擦后加重；4 例与饮食相关，其中2 例与饮酒相关，2 例与食用火锅及辛辣刺激性食物相关；1 例因上呼吸道感染诱发加重。

2.3 皮疹初发部位及累及部位

初发患者多为多部位累及。其中腹股沟、腋窝为最常见的初发部位，分别占45.8%、37.5%，其次为颈部（16.7%）、腹部（12.5%）、肛周（8.3%）、阴囊（8.3%）、腘窝（4.2%）（图1）。反复发作后其中3 例累及全身，占比12.5%。

图1 皮损初发部位

2.4 误诊情况

患者就诊于我科时HHD 的病程为5～30年，诊断为HHD 之前多经历误诊，其中10 例曾被误诊为湿疹，1 例被误诊为体癣，2 例被误诊为天疱疮。

2.5 实验室检查

患者入院后行血常规、尿常规、便常规、生化全套等化验。24 例患者中，2 例白细胞>10.0×109/L，分别为14.4×109/L、12.6×109/L；2 例中性粒细胞>7.5×109/L，分别为9.9×109/L、8.2×109/L；3 例嗜酸性粒细胞>0.5×109/L，分别为1.2×109/L、0.9×109/L、0.8×109/L；1 例患者创面细菌培养示大肠埃希菌、铜绿假单胞菌阳性，真菌培养示白色念珠菌阳性；1 例患者脓液培养克氏库克菌阳性；2 例患者皮损边缘真菌镜检阳性。

2.6 治疗

24 例患者住院期间均接受综合治疗。局部治疗：患者入院后早期皮疹多表现为渗出、糜烂，给予强氧化离子水或1∶1000 黄连素液或0.1%依沙吖啶溶液，配合频谱治疗，后期多以外用激素配合抗生素治疗。全身治疗：9 例患者使用抗生素、雷公藤多苷片、复方甘草酸苷注射液；4 例患者使用抗生素、 复方甘草酸苷注射液；4 例患者使用抗生素、雷公藤多苷片；2 例患者使用复方甘草酸苷注射液、雷公藤多苷片，其中16 例（84.2%）患者5～7 d 缓解。4 例患者使用激素治疗，用量10～50 mg/d，其中3 例患者入院前长期反复使用激素，1 例患者因早期诊断为天疱疮长期使用激素20 余年，入院明确诊断后早期未使用激素，患者住院期间出现发热伴腹泻，使用抗生素、益生菌、蒙脱石散等对症治疗无效，给予静脉滴注甲泼尼龙40 mg 后症状缓解。1 例患者因入院前反复使用激素，拒绝再次使用激素治疗，给予雷公藤多苷片、抗生素、复方甘草酸苷注射液等治疗无效，最终给予环孢素软胶囊3.2 mg/（kg·d）后皮疹好转（图2）。24 例患者中使用抗生素者20 例，其中10 例应用米诺环素胶囊，50～100 mg/次，bid；4例使用头孢类抗生素；2 例使用左氧氟沙星氯化钠注射液；1 例使用阿奇霉素片；1 例合并肺炎患者联合使用米诺环素胶囊及头孢曲松钠注射用粉针；1 例合并咽炎患者联合使用米诺环素胶囊及依替米星氯化钠注射液；1 例发热伴腹泻患者先后使用阿奇霉素注射用粉针及左氧氟沙星氯化钠注射液。

图2 治疗方案

2.7 用药后不良反应

治疗过程中2 例患者静脉滴注复方甘草酸苷注射液后出现血压升高，分别为150/90、160/100 mmHg，停用复方甘草酸苷注射液后血压逐渐恢复；3 例患者出院前复查肝功能指标稍高，其中3 例患者丙氨酸转氨酶升高，分别为60、80、58 U/L，1 例天门冬氨酸转氨酶升高，为50 U/L。

3 讨论

3.1 发病机制及临床特点

HHD 是显性遗传病，遗传基因定位于3q21-24，与ATP2C1 基因突变有关，不同家系、种族具有多种突变位点[3]。ATP2C1 基因编码的蛋白质是一种钙泵ATP 酶，该酶功能异常使高尔基体钙富集减少，从而桥粒蛋白缺失，造成棘层细胞松解。此外，氧化应激反应、miR-125b 表达增多、角质形成细胞分化信号通路中notch1 和p63 蛋白下调也与该病相关[4]。该病男女发病率大致一致，但本组病例中男女患病比例为3.8∶1，男性占79.1%，与既往报道一致，均显示男性患者占比较多[5]。纳入家族中患病者，男女比例为1.2∶1，男性占55.0%，男女患病率几乎一致。提示该病虽为显性遗传病，男女患病率较接近，但可能因男性出汗更多，临床症状更重，故就诊意愿更强，而雄激素是否对该病严重程度有影响尚无明确报道。本组病例发病年龄13～47 岁，皮疹主要累计腹股沟及腋窝，其次为颈部、腹部、肛周、阴囊及腘窝。少数患者反复发作皮疹泛发，考虑为自身敏感反应。本病最常见诱因为夏季湿热气候，其次为饮食辛辣刺激性食物及摩擦，因此保持局部清洁干燥最为重要。

3.2 组织病理与鉴别诊断

该病发病率较低，临床皮疹表现多样，可表现为红斑基础上的水疱、大疱、糜烂、湿润的增殖面，也可表现为少见的斑丘疹、角化性丘疹、乳头瘤样增殖。继发细菌或真菌感染后皮疹表现更为多样，且该病可局限于单一部位或者泛发，故临床工作中多易误诊，可与湿疹、股癣、天疱疮、反向型银屑病、毛囊角化病、皱褶部位网状色素异常、复发性线性棘层松解性皮肤病等相鉴别。该病组织病理表现为基底层上方棘层松解，出现裂隙或水泡，大部分表皮内出现部分性或完全性棘刺松解如倒塌的墙砖；真皮浅层水肿，真皮浅层血管周围可见以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润；免疫荧光检查阴性。应全面结合患者的家族史、组织病理及免疫病理检查诊断。

3.3 国内外治疗方案

该病尚无特殊疗法，顾恒等[5]报道氨苯砜、泼尼松、雷公藤和抗生素联合疗法起效快效果好。田洪青等[6]报道联合应用阿维A、雷公藤、氨苯砜和抗生素配合局部湿敷病情能迅速控制。阿拉腾楚鲁等[7]报道了激素联合抗生素治疗效果较好，牛慧卿等[8]报道激素联合雷公藤疗效较好。国外对该病药物治疗方法的报道多为少数病例，其中包括局部使用抗生素、激素、氧化锌乳膏、他克莫司、他卡西醇等，口服激素、抗生素、环孢素、甲氨蝶呤、维甲酸类药物、α-促黑激素类似物、格隆溴铵片、阿普斯特等[9-11]。维甲酸类药物对该病是否有效尚存在争议[6，12-13]。本研究显示使用抗生素、雷公藤多苷片、复方甘草酸苷注射液配合局部对症治疗效果较好，副作用较少。其中抗生素以米诺环素最为常用，用量50～100 mg/次，bid。此系统用药方案的选择主要基于以下几点：①雷公藤多苷片具有免疫抑制、免疫调节及抗炎作用；②复方甘草酸苷注射液具有类固醇样抗炎作用，同时能保护肝脏细胞减少雷公藤多苷片对肝脏的损伤；③米诺环素为四环素类抗生素，对病原菌具有较好的抑制作用，此外，该药能抑制免疫反应，通过抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）的生成，抑制中性粒细胞向表皮的趋化；通过抑制补体C3 转化为活性物质，抑制C5a 的生成[14]。系统治疗能迅速缓解病情，但不能抑制复发。国内外外科专家尝试采用皮肤磨削来延缓复发，但容易导致功能障碍。

近年来光电技术在该病的应用报道也较多，比如超脉冲CO2激光通过清除表达缺陷的角质形成细胞，引发真皮乳头层纤维化起到治疗和预防复发的作用[15]，但该治疗方法疼痛较重，部分患者难以耐受。光动力技术也有报道，但具体作用机制尚不清楚，猜测可能是光敏剂在皮损积聚，干扰了线粒体、溶酶体及内质网等细胞器的功能，也有学者认为是棘层松解性细胞可能存在异常细胞克隆，光敏剂选择性破坏异常细胞从而起到治疗作用[16]。另有电子束照射[17]等治疗方法的报道。各种治疗方法均有利有弊，笔者认为目前A 型肉毒素局部注射比较值得关注。肉毒素主要通过抑制神经末梢释放乙酰胆碱引起的肌肉松弛麻痹和汗腺分泌。此外肉毒素还能通过抑制P 物质、降钙素相关基因肽和谷氨酸等物质的释放而抑制炎症过程和过敏反应，目前主要应用于美容除皱及多汗症的治疗。自Lapiere 等[18]首次报道A 型肉毒素治疗腋窝部位HHD 后，国外先后报道了多例A 型肉毒素单用或联合药物治疗HHD 取得较好的效果[19-21]。国内相关病例报道罕见。

归纳局部注射A 型肉毒素治疗HHD 有以下优势：①对系统用药治疗抵抗的顽固性HHD 仍有效；②与脉冲激光、皮肤磨削术等治疗方式相比，患者痛苦小，无需术后护理，治疗后无瘢痕形成，基本无功能受限；③缓解期较长。因现有报道均为小样本资料，故尚无A 型肉毒素对HHD 治疗的共识。考虑HHD 难以治愈易反复发作，早期治疗应尽量减少激素的使用，关注预防复发。该病发病率低，文献报道各种治疗方案涉及病例均较少，对其进行回顾性分析，对获得更好的预防及个性化治疗方案具有较高的意义。