糖尿病病程与合并周围神经病变患者眼表的关系

钟敏，赵少贞

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.天津市静海区医院眼科，天津301600；3.天津医科大学眼科医院屈光与角膜病科，天津300384）

目前，干眼国际诊疗指南已将糖尿病列为干眼发生的危险因素。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的并发症之一，其患病率与糖尿病病程密切相关，如未得到及时诊治可导致严重后果。在2017年国际泪膜与眼表协会干眼专家共识中，将神经感觉异常列入干眼发生、发展的主要病理生理机制[1]。我国为全球糖尿病患病人口最多的国家[2]，相关研究却较薄弱。本研究探讨糖尿病病程与合并DPN 的糖尿病患者眼表的相关性，临床评估眼表损伤及干眼的预警时间，以便及时开展糖尿病相关眼病的防治，改善患者生活质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集自2017年8月-2018年2月入住内分泌科的DPN 患者79例，男女比例为33∶46，年龄16～79 岁。按糖尿病病程分组：A 组40例（病程＜10年），男性14例，女性26例，平均年龄（53.68±13.57）岁。B 组39例（病程≥10年），男性19例，女性20例，平均年龄（58.21±9.36）岁。

本研究患者均符合中华医学会糖尿病学分会[3]和美国糖尿病协会（ADA）糖尿病防治指南[4]中DPN的诊断标准。（1）明确的糖尿病病史。（2）诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。（3）临床症状和体征与DPN 的表现相符。（4）有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5 项检查（踝反射、针刺觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任1 项异常，临床诊断为DPN。

排除标准：甲状腺功能亢进症、免疫结缔组织病、原发性与继发性Sjogren 综合征、严重后遗症的颈腰椎病变、脑梗死、格林-巴利综合征、严重动静脉血管病变（静脉栓塞、淋巴管炎）、药物神经毒性作用及有精神、心理疾患、有眼部外伤、睑缘炎、酒糟鼻、半年内眼部激光、手术史及配戴角膜接触镜史，长期用眼药或使用影响泪液分泌药物史等患者。本研究经天津市静海区医院伦理委员会批准（审批号：LL2019-03-01），所有研究对象在检查前均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 HbA1c 测定 所有入组患者禁食8～12 h后，于清晨静息状态下抽取静脉血2 mL 于EDTAK2 抗凝的真空采血管，采用HA-8180 全自动糖化血红蛋白分析仪，高压液相反阴阳离子交换层析法（HPLC）测定HbA1c，超出4.5%～6.3%考虑异常。

1.2.2 足部震动感觉阈值（VPT）检查方法 舒适、安静的环境下，将数字震动感觉阈值检查仪（Sensiometer A，美国）的震动钮放在受试者足第一趾腹侧的基底部，震动钮的振动频率为128 Hz，调整电流强度，由弱到强，震动钮的振幅亦逐渐增大，直至能被检查者所感知，此时读取的伏特数就是该受试者的震动觉阈值，重复3 次检查，取3 次测量的平均值[5]。震动阈值在10 V 以上提示异常。

1.2.3 眼部检查流程 我国《干眼临床诊疗专家共识（2013年）》中推荐临床诊断干眼的各项检查按侵入性最小到最大顺序进行，即使是非侵入性的干眼检查，也应让患者间断眨眼并交替照明[6]。故本研究受试者均按此共识推荐顺序进行：询问病史→眼表疾病指数问卷（OSDI）→中央角膜知觉检查→泪膜破裂时间（BUT）荧光素染色评分→泪液分泌试验（Schirmer Ⅰ）。上述各检查之间间隔2 min，所有检查均由同一操作者使用同一设备完成，检查时间均在上午。

1.2.3.1 OSDI 调查：由国际干眼工作组制定，是常用于干眼的主观量化问卷表，研究对象需根据近一周的眼部情况回答问卷中包括“眼部症状”、“视觉功能”、“环境触发因素”3个维度，共12 项问题，每项为0～4 分，其中维度“眼部症状”3 项，维度“视觉功能”6 项，维度“环境触发因素”3 项，最后评分为所有项目总分和与所回答项目数的比值再乘上25，最后评分为0～100 分[7]。并按OSDI 总得分分为3 组：0～20 分为轻度症状组；21～45 分为中度症状组；46～100 分为重度症状组。

1.2.3.2 中央角膜知觉检查：采用Cochet-Bonnet 角膜知觉检测仪测量患者角膜中央知觉。检测仪由一根长度可控，总长60 mm，直径为0.12 mm 的尼龙丝组成。将角膜知觉检测仪的尼龙丝调至60 mm，垂直接触角膜中央，观察是否出现眨眼反射。调整尼龙丝的长度，每次缩短5 mm，直到眨眼反射出现，同一尼龙丝长度重复测量3 次，3 次中出现两次眨眼反射即为角膜知觉阈值，测量时除了尼龙丝头端与角膜中央接触外，应注意避免与其他角膜部位接触，以免出现假阳性结果。尼龙丝长度≤45 mm 考虑为角膜知觉减退。

1.2.3.3 BUT：用1 滴生理盐水将荧光素钠眼科检测试纸（天津晶明新技术开发有限公司）一端蘸湿，蘸湿部分轻触下睑结膜囊，嘱患者眨眼3～4 次，自最后一次瞬目后自然平视睁眼，裂隙灯下用钴蓝光滤光片进行观察，记录泪膜第一个黑斑出现时间，每眼测试3 次，取平均值，正常BUT＞10 s。

1.2.3.4 眼表面活体细胞染色：用1 滴生理盐水将荧光素钠眼科检测试纸（天津晶明新技术开发有限公司）蘸湿，蘸湿部分接触下睑结膜囊，嘱患者闭眼数秒钟后睁眼平视，钴蓝滤光片下观察患者角膜上皮是否染色，染色阳性提示角膜上皮细胞的完整性破坏。荧光素染色评分采用12 分法：将角膜分为4个象限，每个象限为0～3 分，无染色为0 分，1～30个点状着色为1 分，＞30个点状着色但染色未融合为2 分，3 分为出现角膜点状着色融合、丝状物及溃疡等。

1.2.3.5 SchirmerⅠ：试验在安静和暗光环境下进行，将泪液检测滤纸条（天津晶明新技术开发有限公司）置入被测眼下结膜囊的中外1/3 交界处，瞩患者轻轻闭眼，5 min 后取出滤纸，测量湿长，正常＞10 mm/5 min。

1.2.4 干眼的诊断标准 干眼的诊断目前尚无国际公认的统一标准，我国《干眼临床诊疗专家共识（2013年）》中提出干眼诊断标准：（1）有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和BUT≤5 s 或Schirmer I（无表面麻醉）≤5 mm/5 min 可诊断干眼。（2）有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和5 s＜BUT≤10 s 或5 mm/5 min＜SchirmerI（无表面麻醉）≤10 mm/5 min 时，同时有角结膜荧光素染色阳性可诊断干眼。

1.3 统计学处理 所有数据采用SPSS19.0 进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用±s 表示，两组间比较采用独立样本t 检验。不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）表示，组间比较采用χ2检验，相关性分析采用Spearman 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 所有受试者平均年龄（55.91±11.83）岁，HbA1c 为（9.62±1.85）%，VPT 检查17.5（10.8，28.3）V；眼部检查：OSDI 9.4（2.1，16.7）分，BUT 5.00（4.00，7.38）s，Schirmer I 6.45（3.00，13.25）mm/5 min，角膜染色评分0（0，2）分，角膜知觉（56.42±5.05）mm，干眼发生率高达65%。

糖尿病病程1～30年，平均10（3，14）年。A、B 两组年龄（t=-1.723，P=0.089）、HbA1c（t=1.804，P=0.075）差异无统计学意义。

2.2 糖尿病不同病程组间角膜知觉、VPT、OSDI、BUT、泪液分泌、角膜染色评分比较 合并DPN 的糖尿病患者干眼发生率为65%（52例，其中轻度24例，中度23例，重度5例），其中A 组35%，B 组97%，两组间差异有统计学意义。A、B 两组间角膜知觉和VPT 差异均有统计学意义（均P＜0.05），而OSDI、BUT、Schirmer I 以及角膜染色评分差异均没有统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.3 糖尿病病程与角膜知觉、OSDI 以及VPT 的相关性 糖尿病病程与角膜知觉（r=-0.440，P=0.000）（图1A）呈负相关，与OSDI（r=0.246，P=0.029）（图1B）以及VPT（r=0.372，P=0.000）（图1C）呈正相关。

表1 糖尿病不同病程组间角膜知觉、VPT、OSDI、BUT、泪液分泌、角膜染色评分比较Tab 1 Comparison of corneal sensitivity，VPT，OSDI，BUT，tear secretion，corneal fluorescein in different course groups of diabetes mellitus

图1 糖尿病病程与角膜知觉（A）、OSDI（B）及VPT（C）的相关性Fig 1 Correlation between the course of diabetes mellitus and corneal perception，OSDI and VPT

3 讨论

干眼是一类伴随眼部不适症状、视功能障碍、泪液的质与量异常以及眼表损害的多因素疾病[8]。目前我国干眼患病率为21%～30%[9]。许多研究已经证实，糖尿病与眼表功能紊乱的发生、发展关系密切，在长期的高糖状态下，糖尿病患者的眼表结构及微环境都有很大改变[10]。有研究表明，30～81 岁的糖尿病患者干眼患病率为49%[11]。

DPN 是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病情严重者可出现糖尿病足、甚至截肢等后果。其发生与糖尿病病程、血糖控制等因素相关，病程达10年以上者，易出现明显的神经病变临床表现[4]。ADA 推荐定量感觉检查（QST）用于评价DPN[12]。QST 中的VPT 检查可作为DPN 早期筛查以及量化判定足部溃疡发生风险程度的客观指标[13]。随着DPN 的进展，VPT 检查结果也将随年龄和病程的增长而增加[14]。本研究也证实糖尿病病程与VPT 呈正相关。

许多研究报道干眼与DPN 密切相关[15-16]。本研究发现，合并DPN 的糖尿病患者干眼发生率高达65%。其中病程＜10年的患者发生率为35%，≥10年患者为97%，提示病程越长，干眼发生率越高。而干眼发展至重度可严重影响视力甚至致盲，需引起医生的关注。

在2017年国际泪膜与眼表协会干眼专家共识中，将神经感觉异常列入干眼主要病理生理机制，强调神经感觉异常在干眼发病中的作用[1]。国内外学者做了大量的研究，发现糖尿病患者角膜神经会出现异常改变，知觉会有不同程度的减退[17-18]。本研究同样发现合并DPN 的糖尿病患者角膜知觉明显减退，尤其是病程≥10年的患者，而且糖尿病病程与角膜知觉呈负相关性。

有研究指出，糖尿病病程的长短与糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足溃疡[21]等糖尿病并发症密切相关[19-20]，但与眼表功能紊乱的相关性目前的临床研究仍存在争议。有许多临床报道指出糖尿病病程与眼表检查的结果没有明显相关性[19，22-23]。但也有指出，在糖尿病病程较长的患者中呈现较高的干眼患病率，病程是糖尿病相关性干眼的一个重要影响因素[24]。

本研究发现，随着糖尿病病程的延长，合并DPN的糖尿病患者BUT、Schirmer Ⅰ（无表面麻醉）以及角膜染色评分无显著变化。这可能是由于BUT 检查中荧光素浓度、环境湿度、温度，操作的规范性以及可能引起的反射性瞬目等因素影响的结果[25]。糖尿病所致的眼表炎症及角膜敏感性降低等也可能影响Schirmer I 试验（无表面麻醉）结果[26]。OSDI 评分作为一项评估干眼症状的标准化工具，可实际反映出患者干眼症状的严重程度[27]。本研究中不同病程组的OSDI 评分差异虽无统计学意义，但随着病程的增加，OSDI 评分有上升趋势，提示糖尿病病程越长，患者干眼症状越严重。

合并DPN 的糖尿病患者，随着病程延长，角膜知觉明显减退，但是干眼主诉症状反而明显增加，这可能是因为糖尿病患者出现DPN 时，神经纤维虽已发生异常改变，但这种改变可以在亚临床水平，尚不足以引起明显的神经症状减退[28]。

综上所述，合并DPN 的糖尿病患者眼表情况复杂，随着病程进展，可出现进行性改变。临床中应加强对较长病程合并DPN 的糖尿病患者眼表指标监测，以便更早干预相关眼病，进而提高患者生活质量。