辅助生殖技术单胎妊娠女性围产结局分析

魏丽坤，宋学茹，赵明飞，王崇丹，徐铮，丁洁，薛凤霞

（1.天津医科大学总医院妇产科，天津300052；2.天津市滨海新区塘沽妇产医院妇产科，天津300451；3.天津市红桥医院妇产科，天津300131；4.天津市北辰区中医医院妇产科，天津300400）

自1978年世界第一例试管婴儿Louise Brown 出生以来，辅助生殖技术（ART）已成为治疗不孕不育的有效方法。2010年，来自欧洲人类生殖与胚胎学会的数据显示，经ART 出生的新生儿占总分娩量的0.8%～4.1%[1]。2016年，全世界经ART 出生的婴儿已达到650 万。目前我国每年试管婴儿数量逾20万例次，经ART 出生的婴儿已占全国出生人口的1%～2%，如此大的数量使得ART 相关的母婴围产期结局受到持续关注。有研究显示，ART 增加了多胎妊娠女性围产期不良结局[2]。但经ART 单胎妊娠女性母婴围产期并发症的发生风险是否增加，目前的研究仍有争议。因此，本研究回顾性分析了234例经ART 单胎妊娠女性和20906 名自然妊娠单胎女性的围产期母婴结局，以探讨ART 对单胎妊娠女性围产结局的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究收集了2012年2月-2016年12月于天津医科大学总医院妇产科生殖医学中心经ART[包括体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵胞浆内单精子注射（ICSI）]妊娠并于4 家医院（天津医科大学总医院、天津市红桥医院、天津市北辰区中医医院以及天津市滨海新区塘沽妇产医院）产科分娩的234例单胎妊娠女性作为ART组，选择同期于此4 家医院产科住院分娩的20906 名自然受孕单胎女性作为自然妊娠组。所有ART 组患者均在助孕前签署了知情同意书，按照国家ART 助孕要求100%随访，自然妊娠组女性均自愿参与随访及研究。

入组标准：所有入组女性均为初产妇及单胎妊娠。自然妊娠组同时还需满足以下条件：自然受孕；妊娠≥28 周的活产分娩者。排除标准：产妇孕前合并严重内外科并发症者（如慢性高血压、糖尿病、心脏病及血液病等）；随访记录不完整。

ART组IVF/ICSI指征构成：盆腔输卵管因素91例、子宫内膜异位症34例、排卵障碍（多囊卵巢综合征）32例、卵巢储备功能低下4例、男方因素（梗阻性无精子症、弱精子症、少畸精子症、射精功能障碍）59例、不明原因14例。

1.2 方法 详细收集孕产妇的个人史、既往史、妊娠期记录、产时及产后信息。包括妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、前置胎盘、胎盘植入、胎盘早剥、胎膜早破、早产、胎儿窘迫、羊水过少、产后出血、子宫切除及分娩方式等。搜集新生儿信息，如新生儿出生体重、性别及Apgar 评分等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s 表示，组间比较采用方差分析；计数资料采用率进行描述，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 ART 组和自然妊娠组一般情况的比较 ART组平均年龄为（32.70±3.60）岁，自然妊娠组为（28.60±3.40）岁，ART 组平均年龄显著高于自然妊娠组（t=-18.264，P=0.000）；ART 组孕次为（1.65±1.02）次，自然妊娠组为（1.38±0.70）次，ART 组孕次显著高于自然妊娠组（t=-4.141，P=0.000）。

2.2 ART 组与自然妊娠组围产结局的比较 与自然妊娠组相比，ART 组妊娠期高血压、胎盘植入、胎盘早剥、胎儿窘迫、羊水过少及产后出血的发生风险差异无统计学意义（均P＞0.05）；与自然妊娠组相比，ART 组GDM（χ2=67.978，P=0.000）、前置胎盘（χ2=27.565，P=0.000）、早产（χ2=11.874，P=0.001）的发生风险均显著增加。ART 组胎膜早破的发生率低于自然妊娠组（χ2=6.002，P=0.014），见表1。

表1 ART 组与自然妊娠组单胎活产分娩围产结局的比较[n(%)]Tab 1 Comparison of perinatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%)]

2.3 ART 组与自然妊娠组分娩方式的比较 ART组较自然妊娠组剖宫产分娩（χ2=92.042，P=0.000）的发生风险显著增加。ART 组174例剖宫产分娩女性中，116例具有明确剖宫产指征（妊娠期高血压10例、前置胎盘10例、瘢痕子宫2例、骨盆出口狭窄2例、高龄18例、巨大儿25例、脐带异常4例、球拍状胎盘2例、胎儿窘迫8例、胎膜早破可疑宫腔感染2例、胎盘早剥1例、头盆不称9例、臀位11例、羊水少5例、引产失败3例、妊娠期合并内外科疾病4例），58例无明确剖宫产指征，因经ART 妊娠选择剖宫产手术分娩。ART 组具有明确剖宫产指征率为49.57%。

2.4 ART 组与自然妊娠组新生儿情况的比较 ART组与自然妊娠组在新生儿出生平均体重、新生儿窒息的发生率及新生儿出生性别比之间的差异无统计学意义（均P＞0.05）。与自然妊娠组相比，ART 组低出生体重儿（χ2=13.534，P=0.000）、巨大儿（χ2=8.328，P=0.004）、新生儿转入NICU（χ2=5.763，P=0.016）的发生风险均显著增加，见表2。

表2 ART 组与自然妊娠组单胎活产分娩新生儿结局的比较[n(%),±s]Tab 2 Comparison of neonatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%),±s]

表2 ART 组与自然妊娠组单胎活产分娩新生儿结局的比较[n(%),±s]Tab 2 Comparison of neonatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%),±s]

注：ART：辅助生殖技术；NICU：新生儿重症监护病房

结局 ART 组（n=234）自然妊娠组（n=20906） t/χ2 P平均出生体重（g） 3381.62±626.183371.03±501.32 -0.2580.797新生儿窒息 5（2.14） 206（0.99） 2.0490.152低出生体重儿 14（5.98） 484（2.32） 13.5340.000巨大儿 27（11.54） 1413（6.76） 8.3280.004转入NICU 25（10.68） 1405（6.72） 5.7630.016性别比（男∶女） 114.68:100.00 107.21:100.00 0.2640.607

3 讨论

基于不孕人群的高龄化特征及不孕背景、促排卵药物的使用致机体的超生理剂量的激素水平以及ICSI、培养液、冻融复苏等人工医疗干预的影响，生殖医学专家、产科学专家及不孕夫妇本身对ART妊娠母婴围产期的安全性高度关注。早在1999年，国外学者就报道了3057例ART 单胎妊娠女性较自然妊娠女性围产期并发症如早产、低出生体重儿及极低出生体重儿的发生风险显著增加[3]。然而亦有研究认为，经ART 妊娠女性其围产期并发症未显著增加，围产期结局及新生儿结局并无劣势。

本研究结果表明，经ART 单胎妊娠女性GDM的发生风险较自然妊娠女性显著增加。一项发表于2015年的大样本研究同样显示了ART 组的GDM发生率显著高于自然妊娠组[4]。Sterling 等[5]研究显示，经ART 单胎妊娠的多囊卵巢综合征（PCOS）女性罹患GDM 的发生风险显著增加（OR=3.15）。本研究中ART 组32例（13.7%）为PCOS 患者，而PCOS 女性妊娠后7例（21.88%）诊断为GDM。考虑ART 女性中PCOS 患者的比例较高，而此类患者体内存在胰岛素抵抗的病理基础，多数PCOS 患者体重增加，日后成为发生GDM 的高危人群。因此，鉴于ART 助孕人群的特征，需在患者进入IVF 周期前重视对其基础状态的调整（如减重），妊娠期要更加重视营养指导和运动管理，加强围产期保健，以减少围产期不良结局的发生。

本研究提示ART 单胎妊娠女性前置胎盘的发生风险较自然妊娠女性显著升高。Romundstad 等[6]研究显示，经ART 单胎妊娠女性前置胎盘发生风险较自然妊娠女性增加了6 倍，该研究同时对1349 名女性（每名女性同时有ART 史和自然妊娠分娩史）进行了分析，结果显示对同一女性来说，经ART 妊娠较其自然受孕发生前置胎盘的风险增加了3 倍，而这一风险与妊娠先后顺序无关。前置胎盘发生的高危因素包括流产史、宫腔操作史、高龄、剖宫产史、双胎妊娠等[7]。另有研究报道，子宫内膜异位症与前置胎盘的发生风险亦有相关性。国内学者傅秀娟等[8]研究显示，经ART 妊娠且妊娠期发生前置胎盘的女性中，62.7%在助孕前诊断为子宫内膜异位症，这一结果与Healy 等[9]的研究一致，而这些高危因素均是ART 助孕人群的显著特征。

本研究中ART 组的早产发生率为10.68%，显著高于自然妊娠组（5.50%）。2018年发表的一篇荟萃分析包括61677例单胎分娩的女性，其中8044例经ART（IVF/ICSI）妊娠，53633例自然妊娠，结果表明，经ART 妊娠组早产的发生率（10.1%，810/8044）显著高于自然妊娠组（5.5%, 2932/53633）（OR=1.75，95% CI:1.50～2.03），且早产的发生风险在校正了年龄及胎次之后仍然存在（OR=1.63，95%CI：1.30～2.05）[10]。

ART 组女性的剖宫产分娩率显著高于自然妊娠组，考虑与ART 组妊娠期并发症升高有关，也可能因为胎儿“弥足珍贵”而导致孕妇选择剖宫产。本研究显示，ART 组单胎妊娠女性围产期并发症的发生风险显著增加，同时发现ART 组低出生体重儿、巨大儿及新生儿转入NICU 的发生率较自然妊娠组显著增加，提示经ART 分娩的新生儿中高危新生儿的比例显著增加。低出生体重儿的增加考虑与ART 组早产风险增加有关，而巨大儿比例的增加考虑与ART组GDM 的发生比例增加有关。ART 组新生儿出生平均体重与自然妊娠组无显著差异，但ART 组新生儿的体重呈现“两极分化”现象，早产儿、低出生体重儿将面临更多的呼吸窘迫综合征、感染以及神经系统发育落后等一系列问题，而巨大儿则增加了母体难产、助产及剖宫产分娩的风险，增加了母体产后出血、新生儿窒息、新生儿低血糖的风险。ART 组高危新生儿比例的增加导致其转入NICU 的比例增加，这亦增加了新生儿救治的费用，给家庭带来了一定的经济压力。

本研究显示，ART 单胎妊娠较自然妊娠增加了母婴不良围产结局。ART 助孕人群的不孕背景及基础生理学特征是导致其不良围产期结局的重要因素[11]。因此，临床工作中应将ART 妊娠作为高危妊娠来进行管理。ART 前应详细告知不孕夫妇其妊娠后围产期不良结局的发生风险，重视不孕女性进入ART 周期前机体状态的调整，妊娠后重视其围产期保健并给予优生优育指导，通过积极的干预措施改善母婴围产结局。同时，应加强对ART 助孕女性和新生儿的随访工作，以便更好地指导临床工作。