系统性红斑狼疮维持治疗中撤停糖皮质激素的效果分析

陈瑞林, 温嘉妍, 黄文辉

广州医科大学附属第二医院风湿免疫科(广东广州 510260)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多见于育龄女性的自身免疫性疾病，其特征在于多种自身抗体的形成，引起免疫复合物的产生和多个脏器的炎症反应[1]。SLE的临床表现复杂多样，可累及多个脏器，包括皮肤、骨骼、肾脏、心脏和脑等，多表现为复发加重和缓解交替出现。尽管在过去的60年内，SLE的预后得到显著改善，但有研究[2]表明,与普通人群相比，SLE患者的全因死亡率增加了3倍，而导致SLE病死率高的原因主要是SLE患者疾病早期未能得到及时的诊治和长期处于活动状态，也有部分归因于长期使用糖皮质激素(glucocorticoid，以下简称激素)和免疫抑制药物所造成的器官损伤。Gladman等[3]研究已表明SLE早期和晚期所获得的器官损伤部分归因于激素治疗，且这种损伤随着时间的推移而逐渐累积。在最近2019年更新的欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism，ELUAR)关于SLE治疗指南[4]也推荐SLE维持治疗的目标是将激素减至控制疾病活动所需的最小剂量，如果可能的话激素应该完全停用。到目前为止，国内外关于SLE患者撤停激素的研究很少，因此，SLE患者撤停激素后是否会更容易出现复发仍是未知数，需要更多的研究数据来证实。故本研究对处于临床静止期的SLE患者在维持治疗中撤停激素进行回顾性分析，评价撤停激素后的复发率及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月1日至2019年1月31日在广州医科大学附属第二医院风湿免疫科门诊规律就诊治疗，且维持治疗药物为仅涉及泼尼松或等效剂量的其他激素和羟氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)的临床静止期SLE患者，共计84例。临床静止期定义：参考文献，在使用HCQ和5 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素的维持治疗下无临床活动，SELENA-SLEDAI评分≤4分和PGA=0[5]。

纳入标准：(1)初发时是在本院确诊，且诊断符合1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)修订的SLE分类标准，并排除其他自身免疫疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病等疾病；(2)在使用HCQ和≤2.5 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素的维持治疗下SELENA-SLEDAI评分≤4分和PGA=0至少3个月；(3)具备完整的初发临床资料和随访资料。

排除标准：(1)对HCQ或激素有禁忌证；(2)伴发其他自身免疫性疾病如类风湿关节炎、干燥综合征(Sjögren′s syndrome，pSS)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，CTD)等；(3)妊娠及哺乳期妇女；(4)合并严重心、肝、肺、肾等重要器官功能障碍；(5)初发临床资料和随访资料不完整。

本研究采用回顾性研究方法，将符合入选标准的84例SLE患者按维持治疗方法的不同分为HCQ单药治疗组(激素撤停组)和HCQ联合小剂量激素治疗组(激素维持组)。激素撤停组41例，其中男4例，女37例；激素维持组43例，其中男5例，女38例。两组基线时人口统计学指标、初发情况、临床静止期时长、SELENA-SLEDAI评分和各项实验室指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 分组治疗方案 激素撤停组：将激素减量至≤2.5 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素，维持疾病稳定后将激素撤停，继续使用HCQ 200 mg/d或400 mg/d维持治疗。

激素维持组：将激素减量至≤2.5 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素，维持疾病稳定后继续按原方案维持治疗。

1.2.2 随访 对所有研究对象定期进行门诊复诊和电话随访，至少每3个月进行门诊复诊1次，并在每次门诊复诊时进行临床评估，每次随访日空腹采取外周静脉血，检验各项实验室指标，包括检测血常规、尿常规、血沉(ESR)、血肌酐、尿素氮、转氨酶、抗ds-DNA抗体、补体C3、空腹血糖、血脂等。记录患者每次随访的临床表现、各项实验室检查结果、SELENA-SLEDAI评分、PGA评分和用药情况。记录随访期间患者中出现的不良反应，如感染、骨质疏松、股骨坏死、新发高血脂症、新发糖尿病、新发高血压、消化道损伤、白内障以及视网膜病变等。本研究的临床随访截止日期为2020年1月31日。

1.2.3 观察指标 (1)疗效性指标：在随访结束时，根据SELENA-SLEDAI评分比较两组疾病活动度的变化，同时也对比与疾病活动相关的实验室指标的变化情况，如抗ds-DNA抗体、补体C3、ESR等。(2)治疗复发率：本研究的主要终点指标为复发率，所有患者均随访至研究截止时间2020年1月31日。次要终点指标为病情稳定到出现复发的时间和复发严重程度。(3)安全性指标：在随访期间出现的各种不良反应，包括感染、骨质疏松症、股骨坏死、新发高血脂、新发糖尿病、新发高血压、消化道损伤、白内障以及视网膜病变等情况。

表1 两组的基线资料对比 M(P25，P75)

1.2.4 疗效判定标准 随访期间，按照以下标准评定疗效。(1)病情稳定：未出现新发的临床表现或病情加重，不需要调整治疗方案，且SELENA-SLEDAI评分≤4，PGA评分=0。(2)疾病复发：根据SLE发作指数(SELENA-SLEDAI flare index，SFI)[6]，分为轻度/中度和重度复发。

2 结果

2.1 疗效分析 激素撤停组的随访时间为20(14，32)月，与激素维持组比较差异无统计学意义(P>0.05)。在随访结束时，激素撤停组和激素维持组患者的SELENA-SLEDAI评分的差异无统计学意义(P>0.05)。同时也比较两组的血沉、抗ds-DNA抗体阳性率和低补体C3的患者比例差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 激素维持组和激素撤停组患者治疗后相关指标比较 M(P25，P75)

2.2 复发情况比较

2.2.1 两组复发率和复发时间比较 激素维持组中出现11例复发，激素撤停组中出现7例复发，两组差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者的复发时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 激素维持组和激素撤停组患者复发率和复发时间比较 M(P25，P75)

2.2.2 两组的生存分析 通过Kaplan-Meier法得到激素撤停组和激素维持组的复发累积发生曲线图，用log-rank检验两组患者的累积复发率，两组患者的累积复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

2.2.3 两组复发严重程度比较 关于两组患者复发时脏器受累情况比较，激素维持组中出现11例复发，4例为狼疮性肾炎，1例出现白细胞减低，其余为皮肤黏膜和关节肌肉受累；激素撤停组中出现7 例复发，1例为狼疮性肾炎，1例为神经精神狼疮发作，其余为皮肤黏膜和关节炎。两组复发时脏器受累情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。根据SFI发作指数，可见激素维持组复发患者中有6例为轻度/中度复发，5例为重度复发，而激素撤停组中则有5例为轻度/中度复发，2例为重度复发，但两组复发严重程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

图1 激素撤停组和激素维持组的复发累积发生曲线图

表4 激素维持组和激素撤停组的复发严重程度比较 M(P25，P75)

2.3 两组不良反应比较 在整个随访期间，激素撤停组出现不良反应9例(22.0%)，激素维持组出现不良反应19例(44.2%)，激素撤停组不良反应总发生率低于激素维持组，差异有统计学意义(22.0%vs. 44.2%，P<0.05)，其中感染和骨质疏松症是最常见的不良反应。激素撤停组中感染和骨质疏松症发生率分别为4.9%(2/41)和7.3%(3/41)，其中出现1种不良反应7例，出现2种及以上不良反应2例，激素维持组中感染和骨质疏松症发生率分别为20.9%(9/43)和23.3%(10/43)，其中出现1种不良反应9例，出现2种及以上不良反应10例。激素撤停组的感染发生率和骨质疏松发生率均低于激素维持组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

SLE是一种以多种自身抗体导致不同靶器官损害为特点的慢性自身免疫性疾病。SLE不仅是自身免疫性疾病的典型代表，而且也是临床上最具有异质性的自身免疫性疾病之一。正是这种高度的异质性导致不同的患者其疗效和预后差异大，为SLE的诊治带来了巨大的挑战。SLE当前的治疗依然主要依赖于激素和免疫抑制剂的使用。激素具有强大且迅速起效的抗炎和免疫抑制作用使之在SLE的治疗中始终处于一线药物的地位。

众所周知，激素在SLE治疗中是一把“双刃剑”，在发挥其强大的抗炎作用的同时也伴随着很多不良反应，其中感染、骨质疏松、类库欣综合征是激素最常见的三大不良反应。一项回顾性研究[7]发现，在109例SLE患者中有58.79%出现感染，44%发生了机会性感染，并对这些患者病灶进行病原体分离，发现部分可分离出两种病原体以上。虽然激素和免疫抑制剂的应用使SLE病死率大幅度地下降，但由于SLE患者本身疾病造成的免疫系统紊乱，且长期接受激素和免疫抑制剂的治疗，感染已成为SLE患者死亡的主要原因[8]。骨质疏松是影响SLE生存率和生活质量的主要因素之一[9]。有文献报道[10]SLE骨量减少发生率为25%～74%，而骨质疏松发生率在1.4%～68%。有学者[11]通过回顾SLE骨质疏松的相关研究，结果表明SLE患者的骨质疏松和骨折的发生率在逐年升高，并且年龄、病程、疾病严重程度和激素的使用是SLE相关骨质疏松症发生的重要危险因素，可见激素长期使用使SLE患者骨质疏松的发生风险增高。因此，近年提出的SLE达标治疗策略和最近更新的ELUAR SLE治疗指南一致地推荐在SLE维持治疗中我们要努力追求将激素减至控制疾病活动所需的最小剂量这一目标，并在允许的情况下停用激素治疗。

虽然多个指南推荐完全缓解或低疾病活动度的SLE患者可以撤停激素，但国外关于临床静止期SLE撤停激素的研究数据很少，而我国在这方面的研究更为罕见。因此对于临床静止期的SLE是否能撤停激素仍然是一个存在争议的问题。而且，虽然激素逐渐减量在SLE疾病管理中已有很好的临床实践，但如何以及何时停用激素方面几乎没有指导，确定开始停用激素的决定主要还是根据医师的经验。

最近法国Mathian等[5]发表了一项为期12个月的单中心、优效性、开放标签、随机对照临床试验的研究结果，该研究比较了临床静止期的SLE患者泼尼松5 mg/d维持治疗组与停用激素组对预防SLE复发的疗效，发现处于临床静止期的SLE患者撤停激素会使其复发风险增加4倍，且研究中未见SLE国际临床合作组/美国风湿病学会SLE 损害指数(SLICC/ACR damage index，SDI)升高和激素不良反应加重，因此该研究认为临床静止期的SLE患者不能撤停激素，并建议SLE患者应该要长期服用5 mg/d泼尼松维持治疗以预防复发。国内冯莉霞[12]也对是否停用激素和停药到复发的时间进行了回顾性分析，发现是否停用糖皮质激素和停药到复发的时间有相关性，他们也认为停用激素后容易导致SLE复发。但也有相反的研究结果。近年来日本学者[13]通过分析比较泼尼松单药组、HCQ单药组、免疫抑制剂单药组和无药物治疗组在无重要脏器受累的SLE维持治疗中的疗效，结果发现无药物治疗组的复发率是最高的，而其他3组的复发率比较差异无统计学意义，提示了撤停激素仅予HCQ或免疫抑制剂维持治疗在SLE中是安全可行的。国外有研究[14]尝试让91例SLE在治疗过程中停用激素，其中有77例患者成功停用激素，在这77例患者中在减药过程中达到完全缓解状态的占54.2%，呈狼疮低疾病活动状态(LLDAS)的为97%，结果表明激素撤药是SLE中可实现的目标，尝试停用激素仍然可以在达到长期缓解或LLDAS。

本研究共纳入了84例SLE患者，其中激素撤停组有41例，激素维持组有43例。我们对激素撤停组患者与激素维持组的复发率进行了比较，发现激素维持组复发率比激素撤停组高，但差异无统计学意义(P>0.05)。为进一步分析我们进行了两组累积复发率的比较，结果显示两组累积复发率差异亦无统计学意义(P>0.05)。本研究结果提示对于长期处于临床静止期的SLE患者来说，撤停激素治疗是可行的。我们的研究结果与国外两项研究结果[13-14]相似。我们还发现能成功撤停激素的SLE患者中有41.2%(n=14)初发SLEDAI评分≥15分，还有64.7%(n=22)初发时累及3个系统以上。因此我们认为不仅是轻型狼疮可以撤停激素，而且重型狼疮患者如果能有足够长时间的临床静止期也是可以尝试撤停激素。

本研究数据中根据SFI发作指数评估复发严重程度，可见激素维持组复发SLE患者中有6例为轻度/中度复发，5例为重度复发，而激素撤停组中则有5例为轻度/中度复发，2例为重度复发。而结果显示激素撤停组中有71.4%为轻度/中度复发，临床表现多数是皮肤黏膜损害和关节炎，对患者机体造成的损伤不大，并且两组复发严重程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。Tani等[14]发现SLE在激素撤停后出现复发的人数很少，大多数为轻度复发，这一结果与我们的研究结果是一致的。

在不良反应方面，激素撤停组的不良反应总体发生率明显低于激素维持组，两组最常见的不良反应均为感染和骨质疏松症。激素撤停组的感染发生率比激素维持组低，两组感染都多见于程度较轻的上呼吸道感染和泌尿道感染。本研究中激素撤停组骨质疏松发生率明显低于激素维持组，虽然在本研究中大多数研究对象在随访期间都予维生素D与钙剂联合使用进行干预治疗，但部分激素维持组患者仍出现骨质疏松，甚至发生了骨折或股骨头坏死。撤停激素对于长期处于临床静止期的SLE患者来说，可显著降低与激素相关的骨质疏松不良反应发生率，从而提高患者生活质量和生存率。

综上所述，虽然激素有着强大的抗炎和免疫抑制作用，是治疗SLE的基石，但长期使用激素所带来的器官损伤会导致SLE预后不良。本研究结果表明，对于长期处于临床静止期的SLE来说撤停激素是安全可行的，即使既往有重要脏器受累，也可尝试撤停激素。但因本研究为回顾性分析临床研究，存在一定的偏倚及数据缺失，今后仍需要进一步扩大样本量，开展多中心、长期的前瞻性队列研究以说明SLE撤停激素的利弊和探索适合停用激素的临床特征及停用时机。此外，撤停激素后密切监测病情变化是非常必要的。