雷公藤多苷辅助治疗狼疮性肾炎的Meta分析

曲海顺 程亚清 张献之 张婧 张海力 李靖

摘要 目的：系統评价雷公藤多苷联合西药治疗狼疮性肾炎（LN）的疗效。方法：计算机检索2009—2019年中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed数据库及Springer电子期刊，查找以雷公藤多苷联合西药治疗LN的随机对照试验（RCT），按纳入标准和排除标准筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用Revman5.3软件进行Meta分析。结果：1）共纳入8篇文章，657例患者，其中观察组330例，对照组327例，各研究均明确指出基线均衡，具有可比性。2）Meta分析结果显示：雷公藤多苷辅助治疗LN在提高缓解率（OR=1.58，95%CI[1.08，2.32]，P=0.02），降低血尿素氮（MD=-1.14，95%CI[-2.13，-0.14]，P=0.03），降低血肌酐（MD=-9.93，95%CI[-17.94，-1.93]，P=0.02），提升血清白蛋白（MD=3.99，95%CI[0.82，7.17]，P=0.01），增加补体C3（MD=0.16，95%CI[0.05，0.27]，P=0.003），增加补体C4（MD=0.09，95%CI[-0.03，0.15]，P=0.003）等方面明显优于单用激素或免疫抑制剂等西药治疗，其差异有统计学意义。在降低24 h尿蛋白及发生不良反应等方面无统计学意义。结论：本次Meta分析显示雷公藤多苷辅助治疗LN对比单纯使用西药（激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物），在提高缓解率，升高血清白蛋白，降低血尿素氮、血肌酐及提高补体C3、C4方面疗效突出，差异均有统计学意义。但由于此次收录的文献质量相对不高，样本数量较少，未来更需要更多高质量，大样本，研究设计方案更严谨的随机对照试验，对雷公藤多苷辅助治疗LN有更精确的评估。

关键词 雷公藤多苷;狼疮性肾炎;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of tripterygium wilfordii glycosides combined with Western medicine in the treatment of lupus nephritis. Methods：Computers were searched in CNKI， VIP database， Wanfang database， PubMed database and Springer electronic journal to find the randomized controlled trials （RCT） for the treatment of lupus nephritis with the combination of ripterygium wilfordii glycosides and Western medicine agents. After according to inclusion and exclusion criteria we screened the literature， extracted the data， and evaluated the methodological quality of the studies included， meta-analysis was performed in Revman 5.3 software. Results：1） A total of 8 papers were included， including 330 patients in the observation group and 327 in the control group. All studies clearly indicated baseline balance and were comparable. 2） Meta analysis results showed that tripterygium glycosides can improve remission rate （OR=1.58，95% CI：[1.08，2.32]， P=0.02）， reduce blood urea nitrogen （MD=-1.14，95% CI [-2.13，-0.14]，P=0.03） and serum creatinine （MD=-9.93，95% CI [-17.94，-1.93]， P=0.02）， increase serum albumin （MD=3.99，95% CI [0.82，7.17]， P=0.01）， increase C3 （MD=0.16，95% CI [0.05，0.27]， P=0.003） and increase C4 （MD=0.09，95% CI [-0.03，0.15]， P=0.003） and other aspects， which were significantly better than treatment with single Western medicine such as hormones or immunosuppressants， and the difference is statistically significant. There was no statistical significance in reducing 24 h urine protein and occurrence of adverse reactions. Conclusion：Meta-analysis showed that tripterygium glycosides as an adjuvant treatment of lupus nephritiscan in terms of improving remission rate increasing serum albumin and reducing blood urea nitrogen， serum creatinine and increasing complement C3 and C4 is better，compared with the Western medicine， the differences are statistically significant. However， due to the literature included with lower quality and the small number of samples， randomized controlled trials with more rigorous research design schemes， more higher-quality and larger samples will be needed in the future and more accurate assessment in the treatment of lupus nephritis with triptolide polyglycosides will be needed.

Keywords Tripterygium glycosides; Lupus nephritis; Meta-analysis

中图分类号：R256.5;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.013

狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）是系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）最常见且严重的并发症，也是最常见的继发性肾病，LN的发病机制十分复杂，可能涉及环境因素、免疫因素及遗传因素等多个方面[1]。目前长期保护患者的肾功能，防止肾功能进一步恶化，提高患者生存率，改善患者的生命质量是治疗LN的最终目的[2]。中医中药在LN是治疗过程中发挥了不可替代的作用。雷公藤多苷是目前治疗LN最常见的一种中药制剂。

雷公藤为卫矛科雷公藤属木质藤本植物，具有活血化瘀、清热解毒等功效，始载于《神农本草经》，名莽草，主治头风、痈肿、乳肿、疝瘕;在《本草纲目拾遗》里又明确记载，可治疗臌胀、水肿、痞积、黄白疸、疟疾久不愈等[3]。雷公藤多苷是从雷公藤植物根中提取的总苷，现代药理研究表明其具有抗炎、镇痛、抗肿瘤、降低血液黏滞性、抗凝、改善微循环和免疫抑制等作用，对多种肾炎模型有预防和保护作用，广泛应用于临床治疗类风湿关节炎、慢性肾炎及红斑狼疮等某些皮肤病等[4]。目前临床上有很多使用雷公藤多苷联合西药治疗的LN患者，为研究其有效性及安全性，本次研究制定科学严谨的纳入排除标准，精确筛选纳入文献，结合文献质量评估及风险偏倚评估，最终提取相关数据进行Meta分析，以期为临床提供可靠的科学指导。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以维普数据知识服务平台和PUBMED数据库为例。维普数据库：1）“雷公藤多苷”、2）“狼疮肾炎”、3）把1）和2）用AND连接。PUBMED：1）“Tripterygium glycosides”、2）“Lupus nephritis”、3）把1）和2）用AND连接。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 雷公藤多苷联合西药治疗LN的随机对照试验，将中文与英文设定为限定语种，无论盲法与分配是否隐藏。

1.2.2 研究对象 经肾脏穿刺病理活检诊断为LN的患者、符合美国风湿协会LN诊断标准或WHO LN诊断标准的患者，不限性别、年龄、种族及职业及肾脏病理分型。

1.2.3 干预措施 观察组采取雷公藤多苷联合西药（如激素、免疫抑制剂、细胞毒类药物等），观察组仅采用西药治疗。

1.2.4 质量评价标准 质量评价标准采用改良版的jadad量表评分对文献质量进行评估，4～7分为高质量文献，1～3分为低质量文献。具体评分方法为：1）随机分组序列的产生方法：a.恰当：通过计算机产生的随机数字或类似方法，得2分;b.不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法，得1分;c.不恰当：采用交替分配的方法如单双号，得0分。2）盲法：a.恰当：使用完全一致的安慰剂或相似的方法，得2分;b.不清楚：陈述了盲法但未具体描述方法，得1分;c.不恰当：未使用双盲或使用的方法不恰当，得0分。3）随机隐藏方法：a.恰当：中心或者药房控制分配方法，或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或用其他让医生和受试者无法预知分配方法的方案，得2分;b.不清楚，仅有表明使用随机数字表法或者其他随机分配方案，得1分;c.不恰当，交替分配、病历号、开放式随机号码表等不能防止分组的可预测性措施，得0分;d.未使用，得0分。4）退出和撤出：a.叙述了退出和撤出的人数与理由，得1分;b.未叙述退出和撤出得人数与理由，得0分。偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane5.1.0手册推荐的随机对照试验质量评价标准对纳入的文献进行发表偏倚评估，包括以下6个方面：1）随机顺序产生的方法是否合适;2）是否采用盲法;3）是否实施分配隐藏;4）结果数据是否完整;5）是否存在选择性报告研究结果;6）是否存在其他来源的偏倚。根据每一条所选的结果做出高、低或不清楚偏倚的评价，如遇分歧，由2名评价员商量解决，将最终结果绘制成风险偏倚图。

1.3 排除标准 1）回顾性研究或自身对照研究等非随机对照试验;2）重复收入的文献，动物实验，细胞试验以及综述性研究等;3）观察组使用非雷公藤多苷联合西药治疗的文献;4）数据指标不完整，缺乏相关结局指标的文献。

1.4 诊断标准 经肾脏穿刺病理活检诊断为LN的患者、符合美国风湿协会LN诊断标准或WHO LN診断标准的患者。

1.5 资料提取

1.5.1 文献筛选 由2名评价员按以上检索方法独立检索出文献，阅读文献的标题与摘要，排除明显不符合纳入标准的文献。对阅读标题及摘要不能排除的文献进行全文阅读，最终获取真正符合标准的文献并由两人一起制定筛选表格。在文献筛选过程中如遇分歧，先由两名评价员互相商讨解决，若仍然不能解决分歧，则邀请第三方加入进行讨论解决，以最大限度减少误差。

1.5.2 文献资料提取 获取最终文献后，按制定好的表格进行所需资料提取。提取的信息主要包括文献基本信息，例如文献标题，作者姓名及发表时间，还包括样本例数、治疗干预措施、研究指标（缓解率、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、补体C3、补体C4、尿素氮等）、研究疗程及不良反应。

1.6 统计分析

1.6.1 异质性分析 采用Revman5.3进行Meta分析时需要进行异质性分析，通过卡方检验确认文献中提取的数据是否存在异质性，根据所得的P值和I2值进行分析，如若P≥0.10并且I2≤50%，则表示各研究数据间具有同质性，采用固定效应模型分析。如若P<0.10且（或）I2>50%，则表示各相同研究指标间存在异质性，则需要寻找异质性来源，并进行亚组分析或敏感性分析，在异质性来源不明确的情况下，则需使用随机效应模型进行分析。95%可信区间统一使用95%CI表示。连续性变量资料如果单位和测量方法一样则使用WMD（加权均数差），如果单位和测量方法不一样则使用SMD（标准化均数差），二分类变量资料使用OR（比值比）。

1.6.2 发表偏倚评估 采用Revman5.3软件绘制漏斗图评估发表偏倚。若所纳入的文献在漏斗图中呈大致对称分布，则认为发表偏倚的可能性较小。若其在漏斗图中呈明显地分布不对称，则认为存在较大的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过计算机检索文献共95篇，其中中国知网数据库（CNKI）检索出文献16篇，维普咨询中文期刊服务平台检索文献11篇，万方数据知识服务平台检索文献16篇，Springer电子期刊及电子图书检索出27篇，Pubmed检索文献25篇，手工搜索出0篇。然后通过阅读标题、摘要以及全文剔除非随机对照试验，重复收入的文献，结局数据指标不完整文献，动物实验以及综述性文献85篇。剩下10篇再次阅读文献复筛，剔除干预措施与纳入标准不符及回顾性研究文献2篇，最终收入8篇[5-12]符合纳入排除标准的随机对照试验进行Meta分析。见图1。

2.2 纳入文献研究 本次研究按照严格的纳入及排除标准最终共纳入8篇随机对照试验文献，发表时间为2009—2019年，由于该研究相关的英文文献较少，所纳入的文献均为中文文献，研究的总病例样本数为657例，其中观察组330例，对照组327例，观察组均为雷公藤多苷加西药常规治疗，对照组均为西药治疗，疗程为8周至6个月，有5项研究文献记载不良反应。见表1。

2.3 纳入研究的文献质量评估 纳入的8篇文献均提到使用随机分组，其中4篇提到使用随机数字表法进行随机分组，其余4篇未叙述具体随机方法，无法判断随机分组方法是否恰当。8篇纳入的文献均未提及盲法及随机隐藏方法，也未提及退出和撤出的情况，选择性报告、相关指标结局数据不全及其他偏倚均未提及。采用改良版jadad量表评分，有4篇文章得3分，4篇文章得2分，文献质量均较低。见表2。

2.4 偏倚风险评价 纳入的8篇文献有4篇[5，9-10，12]运用了随机数字表法，属于低风险偏倚，其余4篇只提到运用随机方法，但未叙述具体随机方法，偏倚风险不清楚。8篇文献报告结局数据较完整，属于低风险偏倚。8篇文献均未叙述盲法及分配隐藏，属于高风险偏倚。8篇文献其他偏倚或选择性报告与均不清楚。见图2。

2.5 Meta分析结果叙述

2.5.1 缓解率 纳入的8篇研究文献中有7篇[5，7-12]提到缓解率的情况。Meta分析结果显示7篇文献中关于缓解率的数据异质性比较小（P=0.55，I2=0%），故采用固定效应模型来分析数据。分析结果为OR=1.58，95%CI（1.08，2.32），P=0.02，说明联用雷公藤多苷的治疗方案比单纯使用西药治疗方案的缓解率更高，2组比较差异有统计学意义。见图3。

2.5.2 血清白蛋白 纳入的8篇文献中有3篇[7-8，10]提到了升高血清白蛋白的情况研究。Meta分析提示3篇文献中关于血清白蛋白的异质性较大（P=0.002，I2=83%），寻找异质性来源，发现丁燕娣的文献中血清白蛋白基线高于戴晖文献，刘芳的文献中未提及治疗前血清白蛋白水平，可能是产生异质性原因，但因所纳入文献过少，无法验证，所以使用随机效应模型来分析数据。分析结果为MD=3.99，95%CI（0.82，7.17），P=0.01，说明联合雷公藤多苷治疗与单纯使用西药治疗方案在升高血清白蛋白方面效果更好，差异有统计学意义。见图4。

2.5.3 24 h尿蛋白定量 纳入的8篇研究文献中有4篇[7，9-11]提到了降低24 h尿蛋白定量的情况。Meta分析提示异质性较小（P=0.18，I2=39%），采用固定效应模型来分析数据。分析结果为MD=-0.17，95%CI（-0.38，-0.04），P=0.10，2组24 h尿蛋白定量的比较差异无统计学意义。见图5。

2.5.4 尿素氮 纳入的8篇研究文献中有3篇[8-9，11]提到了降低尿素氮的情况。Meta分析提示异质性较大（P=0.005，I2=81%），因文献数量较少，未找出明显异质性，使用随机效应模型来分析数据。分析结果为MD=-1.14，95%CI（-2.13，-0.14），P=0.03，说明联用雷公藤多苷的治疗方案比单纯激素或免疫抑制剂治疗方案的尿素氮低，2组比较差异有统计学意义。见图6。

2.5.5 血肌酐 納入的8篇文献中有5篇[7-11]提到了降低血肌酐的情况。Meta分析提示异质性比较大（P<0.000 01，I2=87%），寻找差异来源发现陈国文的文献中血肌酐治疗前水平明显高于其他各组，去除该组后异质性有所下降，但仍大于50%，采用随机效应模型来分析数据。结果显示MD=-9.93，95%CI（-17.94，-1.93），P=0.02，说明雷公藤多苷联合西药的治疗方案比单纯使用西药的治疗方案血肌酐低，2组比较差异有统计学意义。见图7。

2.5.6 补体C3 纳入的8篇文献中有4篇文献[7，10-12]提到了升高补体C3的情况，Meta分析显示异质性过大（P<0.000 01，I2=98%），文献数量相对较少，无法去除数据以消除异质性，异质性来源亦不清楚，所以使用随机效应模型分析结果为MD=0.16，95%CI（0.05，0.27），P=0.003，说明联用雷公藤多苷的治疗方案比单纯使用西药治疗方案的补体C3高，2组比较差异有统计学意义。见图8。

2.5.7 补体C4 纳入的8篇文献中有3篇文献[6，10-11]提到了升高补体C4的情况。Meta分析显示数据异质性比较大（P<0.000 1，I2=91%），因文献数量相对较少，无法去除数据以消除异质性，异质性来源亦不清楚，所以使用随机效应模型分析结果为据。分析结果为MD=0.09，95%CI（-0.03，0.15），P=0.003，说明联用雷公藤多苷的治疗方案与单纯使用西药是治疗方案在补体C4高，2组比较差异有统计学意义。见图9。

雷公藤多苷的使用也会产生一些不良反应，其中比较常见的不良反应有胃肠道反应，如口干、恶心、呕吐等，另外还有肝功能损害、生殖系统损害以及血液系统等损害[30]。想要发挥雷公藤多苷抗炎、免疫抑制及肾脏保护功能的同时寻找增效减毒的方法至关重要。近些年各种联合其他中药帮助雷公藤多苷增效减毒的方法受到了良好的效果。秦思[31]为了研究雷公藤多苷的增效减毒效应，选取健康雄性wistar大鼠右后足跖皮下注射0.1 mL弗氏完全佐剂造模成关节炎性大鼠，随机分为5组，每组6只，分别为空白对照組、模型组、雷公藤多苷组，黄芪总皂苷组，黄芪总皂苷配伍雷公藤多苷组。空白对照组选取健康大鼠右后足趾皮下注射生理盐水0.1 mL，对照组与模型组均给与灌胃给药生理盐水2 mL，1次/d，雷公藤组予雷公藤多苷10 mg/kg，1次/d，黄芪总皂苷组给与黄芪总皂苷100 mg/kg，1次/d，黄芪总皂苷配伍雷公藤多苷组给与雷公藤多苷10 mg/kg，黄芪总皂苷100 mg/kg，1次/d，连续给药28 d，分7次测量大鼠右后足足爪长径，比较其肿胀程度，并于28 d后将大鼠断头取血，检测血清的ALT/GOT，AST/GPT活力单位、血清IL-1β、MDA的含量及血清BUN和Cr的含量。结果提示雷公藤多苷配伍黄芪总皂苷组在在改善大鼠足爪肿胀程度及大鼠血清炎性反应因子方面优于模型组、黄芪总皂苷组及雷公藤多苷组，且配伍组在减轻大鼠肝脏毒性及改善肾功能指标方面也优于单独使用雷公藤多苷组，该试验证实雷公藤多苷配伍黄芪总皂苷确有增效减毒作用。另有其他研究证实中药女贞子及白芍总苷与雷公藤多苷配伍皆有增效减毒作用[32-33]这些增效减毒的配伍为雷公藤多苷多苷在治疗肾脏病中的应用进一步提供了有效性与安全性保证。

寻求更佳的LN的治疗模式是我们所共同需要的，此次通过研究临床上使用雷公藤多苷联合西药治疗LN患者与单用西药治疗的LN患者，纳入相关文献进行Meta分析，进而评价西医经典疗法与雷公藤多苷联用的疗效、检查指标及不良反应，为指导临床应用雷公藤多苷联合西药治疗LN提供了更多的证据支持。

本次研究选取2009—2019年间发表的8篇随机对照试验文献，总样病例数为657例，其中观察组330例，对照组327例，观察组均为雷公藤多苷联合西药，对照组均为单用激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物等西药，疗程为8周至6个月，研究结果显示：雷公藤多苷联合西药与单纯使用单用西药（激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物）（OR=1.58，95%CI[1.08，2.32]，P=0.02）、降低血尿素氮（MD=-1.14，95%CI[-2.13，-0.14]，P=0.03）、降低血肌酐（MD=-9.93，95%CI[-17.94，-1.93]，P=0.02）、提升血清白蛋白（MD=3.99，95%CI[0.82，7.17]，P=0.01）、增加补体C3（MD=0.16，95%CI[0.05，0.27]，P=0.003）、增加补体C4（MD=0.09，95%CI[-0.03，0.15]，P=0.003）等方面明显优于单用激素或免疫抑制剂等西药治疗，差异有统计学意义。体现联合用药优于单纯西医治疗。

本次研究结果肯定了雷公藤多苷联合西药在治疗LN在疗效上更优于单纯使用激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物等西药治疗。雷公藤多苷联合西药治疗LN，在提高缓解率，升高血清白蛋白，降低血尿素氮、血肌酐及提高补体C3、C4方面疗效均较好，差异均有统计学意义，在减少24 h尿蛋白及减少不良反应方面差异无统计学意义。但本次研究也具有一定的局限性，由于收录文献数量较少，且全为中文文献，可能存在发表偏倚。各研究的具体干预方式有所差异，也是带来异质性较大的原因。文献质量普遍不高，未来更需要设计方案严谨、多中心、样本量更大的RCT来进一步证实雷公藤多苷联合西药治疗LN的临床疗效。

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（2019-11-30收稿 责任编辑：王明）