制造球形粒子的晶体聚结方法

余畅游，何兵兵，刘岩博，侯宝红，陈明洋，龚俊波，3

（1 天津大学化工学院，化学工程联合国家重点实验室，天津300072； 2 中低品位磷矿及其共伴生资源高效利用国家重点实验室，贵州贵阳550500； 3 青海民族大学化学化工学院，青海西宁810007）

引 言

球形结晶技术是一种新型的结晶造粒概念，能够在一个操作单元中耦合结晶和造粒两个过程，从而制备出球形结晶产品。该技术在制药领域中具有明显优势：一方面，球形结晶技术可一步获得用于直接压片的颗粒，简化了常规片剂制备过程中晶体粉碎、研磨、筛分、造粒等过程，降低生产成本，缩短生产周期[1]；另一方面，与非球形晶体相比，球形结晶制备的颗粒产品球形度高，能显著提升产品堆密度、流动性、力学性能、药物的溶出度和生物利用度[2-3]。除制药领域，球形结晶技术还可用于食品工业改善产品理化性质[4]、采矿领域选择性回收细矿物颗粒[5]、造纸领域回收印刷纸上墨粉脱墨的纤维[6]、军工领域改良炸药性能等[7]。由于球形结晶独特的产品性能，在一些领域具有显著的优势，因此受到广泛关注。目前已发展出几种球形结晶技术：球形聚结法，基于架桥剂的作用使晶体聚结成球形颗粒；球形生长法，通过调控结晶过程，如冷却、熔融、溶析、反应结晶等，在晶体界面处创造特殊的扩散动力学，产生非晶体学分支，形成球形结晶产品；准乳液扩散法，特定的良溶剂分散在不良溶剂中产生乳液液滴，不良溶剂逆向扩散进入液滴引发溶析结晶，由于液滴形状限制进而形成球形结晶产品[8]。上述三种方法中，球形生长法通常需要较高的结晶过饱和度条件，很多物系往往难以达到，因此其实际应用受到限制。准乳液扩散形成的球晶常为中空球，易碎，因此在产品方面存在问题。相比于以上两种方法，球形聚结法的应用限制较少，操作简单，成为了目前比较常见的球形结晶技术。

球形聚结概念最早由Stock[9]提出，他报道了硫酸钡在有机介质苯的作用下聚结成球。Smith 等[10]将这种有机介质称为架桥剂。Rasmuson 等[11-15]研究表明，球形聚结通常需要三元溶剂体系：良溶剂、不良溶剂和架桥剂。良溶剂与不良溶剂引发溶析结晶，架桥剂在体系中以液滴形式存在，能够有效润湿晶体颗粒，并通过黏附作用促进晶体聚结形成大颗粒，是晶体聚结成球的关键。对于球形结晶产品性能的研究，Kawashima 等指出该技术所制备出的球形结晶产品比晶体单体具有更高的塑性变形能力和更低的弹性恢复能力，压片性能显著提升，可实现直接压片[16]，并开发了水杨酸、抗坏血酸等一系列药物的球形结晶[17-18]。近几年，球形聚结逐渐向连续化和过程控制方向发展，Nagy 等在两级混合悬浮混合产品移除（mixed suspension mixed product removal, MSMPR）结晶器[19]和管式振荡挡板结晶器（oscillatory flow baffled crystallizer, OFBC）[20]中实现了球形聚结的连续化，并建立了球形聚结的耦合粒数衡算模型，实现了球形产品的性能预测和控制[21]。

球形聚结技术具有工艺流程短、产品性能优良等优势，同时也面临很多问题，例如研究方法不成熟、机理不明、工业放大问题、结晶器型设计要求高等。本文将球形聚结技术和传统流化床造粒技术进行对比讨论，分析球形聚结技术及其晶体产品的优势与挑战；针对球形聚结的技术特点，整合潜在的离线/在线表征技术和产品指标，以构建针对球形聚结研究的新方法；讨论球形聚结过程机理和数学模型的发展，面对目前的研究成果与不足，探讨机理研究新思路，并以此提出球形聚结数学模型的优化方向；最后以目前的球形聚结技术为基础，讨论了新型球形聚结技术的发展趋势，以期在连续化生产、简化工艺、绿色化等方面做出进一步的突破。

1 球形聚结与流化床造粒技术对比

流化床造粒是目前应用最为广泛的造粒技术，该技术将热流体以一定流速注入粉末床层，形成流化床，黏合剂通过喷淋装置喷入流化床并润湿粉末，粉末相互黏附形成聚结体，并在热流中迅速完成干燥，形成最终的颗粒[22-23]。球形聚结与流化床造粒在过程和产品方面有相似之处，但球形聚结在改善产品性能、节约生产成本、缩短生产周期方面具有更显著优势。

1.1 产品性能

球形聚结技术利用搅拌桨提供高剪切力，增加了颗粒间的碰撞强度和碰撞频率；流化床造粒则是通过气流扰动提供颗粒间的碰撞，因此其碰撞强度较弱。在一些已报道的案例中，相比于流化床造粒，球形聚结产品球形度高而紧实，堆密度高，流动性好，且球形聚结耦合结晶与造粒过程，减少工艺环节和额外的溶剂，减少了晶型不稳定或者转化的风险。Passerini 等[24]比较了两种技术对布洛芬和酮洛芬产品性能的影响，球形聚结产品表现出更高的球形度，见图1。Gao 等[25]和Morin 等[26]研究表明，微粉状药物和乳糖一水合物的球形聚结产品在粒形、堆密度、流动性方面的性能优于流化床造粒。与流化床造粒产品相比，Erdemir 等[27]利用球形聚结技术将盐酸二甲双胍的相对流动指数从2.14 增加到3.51，流动性明显增强，溶解速率和生物利用度升高。Bauer-Brandl 等[28-29]指出研磨和造粒过程可能伴随着晶体无定形化和转晶的缺陷，难以控制造粒产品质量。

图1 流化床造粒和球形聚结产品SEM图[24]Fig.1 SEM images of the product obtained by fluidized bed granulation and spherical agglomeration[24]

1.2 成本和生产周期

相比于流化床造粒，球形聚结技术在简化流程、控制成本、缩短生产周期方面具有明显优势。制药领域的片剂生产中，球形聚结技术能够在单个结晶器中一步获得可直接压片的球形产品，如图2（a）所示；传统方法通常是由原料晶体粉碎、研磨、筛分，与辅料混合后经流化床造粒形成球形颗粒[30]，需要结晶器、粉碎机、筛分仪、流化床造粒机等多种设备配合完成，如图2（b）所示。Leon 等[31]指出流化床造粒在前期流程中的粉碎、研磨操作能量效率低，通常低于5%。Erdemir 等[27]采用球形聚结技术在常规结晶器中制备了可用于直接压片的盐酸二甲双胍球形结晶，保持与流化床造粒等效的缓释溶出度的同时降低了药品的生产成本，缩短近40%的生产周期。

1.3 工业放大

1959 年Wurster[32]首次将流化床造粒用于医药工业，1964 年Scott 等[33]提出了用于连续生产片剂造粒的流化床设计和操作，至今流化床造粒已成为应用最广泛的造粒技术。相比于流化床造粒在工业生产中的完善设计和大规模应用，球形聚结技术实现工业应用面临的最大挑战是放大问题。理想情况下，放大过程可以遵循一些基本规则，如几何相似、单位体积搅拌功率等，从对小规模过程的理解和控制快速获得对大规模过程的理解和控制[23]。但对球形聚结技术，在小规模过程中利用高速搅拌进行架桥剂快速分散的方法，当规模扩大到工业生产时在可控范围内难以产生同样的效果。虽然研究者在实验室规模实现了球形聚结的间歇和连续结晶过程[21,34]，但在工业应用中的放大效应仍难以解决。如果将来解决球形聚结的放大问题，结合过程控制方面的发展，该技术将在药物制剂的生产过程中展现极大的应用潜力。

图2 球形聚结和流化床造粒装置Fig.2 Devices of spherical agglomeration and fluidized bed granulation

2 球形结晶产品的表征

结合球形结晶研究报道、晶体工程和颗粒工程的相关表征指标与方法，提出表征球形结晶产品的几个方面指标，包括形状表征、成分分析、一般粉末特性和特殊粉末特性，见图3。

2.1 形状表征

对球形结晶产品而言，形状特性是其根本，其最大的研究点就在于其类球形的形状特点，因此相比于普通晶体，球形结晶产品的研究必须对形状进行更加细致全面的表征。目前常用的表征参数为直径（即粒度）和圆度[35]，即大部分工作通常从颗粒尺寸与颗粒形状两个方面各选取一个参数构建球形结晶产品的形状表征体系，这仅是对普通晶体形状表征体系的简单模仿与类比，并不能满足球形结晶产品对形状表征的高标准需求。

图3 球形结晶产品的表征及相关测试方法Fig.3 Spherulite characterization and the relevant test methods

本文针对球形结晶产品形状表征需求，基于三个层面提出6个形状参数从而实现对球形结晶产品形状的全面表征，见图4（a），三个层面为宏观、介观和微观层面[36]。宏观层面是对颗粒在几何比例方面进行的整体描述，参数包括直径和长径比；介观层面提供颗粒形状的详细信息，参数包括圆度、稳健性和最大凹度；微观层面提供颗粒表面织构信息，参数为钝度。以下对这6个参数进行具体说明。

图4 球形结晶产品形状表征相关参数示意图Fig.4 Schematic diagram of spherulite shape characterization parameters

形状参数1：直径。直径是指颗粒投影区平行线之间的最大距离dmax。和一般的固体颗粒一样，球形结晶产品的粒度及粒度分布往往能够在宏观上反映产品的基本特性，因此直径是表征球形产品最常见的形状参数。球形结晶产品粒度的调控研究仍然是目前球形聚结领域的常见主题，Kawashima等[16-18]、Rasmuson 等[11-13]、Nagy 等[19-21]在 他 们 的 研 究中均采用该参数进行表征。

形状参数2：长径比。长径比是指颗粒投影区平行线之间最大距离dmax与最小距离dmin的比值。长径比通常用于描述单个晶体形貌特征[37]，在球形结晶产品的表征中可描述球形产品的椭球程度。当颗粒形状为完美的球形时，长径比为1，而颗粒形状的宽度和长度参数发散时，长径比远大于1，Ueda等[38]在研究依诺沙星球形聚结时使用长径比表征氨水浓度对产品形状的影响。

形状参数3：圆度。圆度是指与颗粒具有相同投影面积的球直径和与颗粒投影区具有相同周长的圆直径的比值。圆度描述颗粒形状与球形的偏离程度，颗粒的整体形状越圆，圆度值越趋近于1。

圆度与球形结晶产品的形状关系密切，虽然目前的使用率仍然很低，但有望得到广泛使用。Jin等[35]研究KCl 球形聚结过程中利用圆度考察搅拌速率和冷却速率对KCl 产品形貌的细微影响，发现圆度对搅拌速率的变化更加敏感，并指出搅拌速率对聚结体的最大尺寸和形状，尤其是对聚结体的圆度起决定性作用。

形状参数4和5：稳健性和最大凹度。颗粒稳健性Ω1和最大凹度Ω2是描述颗粒表面凹凸性的参数，需借助颗粒可视化和图像处理技术，由式（1）和式（2）计算[39]：

式中，ω1是使颗粒的投影区完全消失所需的侵蚀数，ω2是使颗粒投影区的凸包完全消失所需的侵蚀数，A 是颗粒投影区面积。侵蚀数是指对颗粒进行数字图像处理时，剥离像素层所需要取出的层数。稳健性和最大凹度用于描述球形结晶产品表面的微结构，颗粒表现的凸凹越少，则稳健性越大，最大凹度越小。稳健性和最大凹凸度的潜在用途可能在于辨别球形生长与球形聚结，球形生长的晶体通常为发散状，而球形聚结则为无规则聚集体，因此利用这两个参数可以评估其表面结构的规整程度。另外，在给定的球形聚结产品表征中，可以用这两个参数考察单体聚结紧实度，如图4（b）所示，聚结紧实的球形结晶产品参数范围大致在Ω1≥0.6，Ω2≤0.1，而聚结疏松的参数范围大致在Ω1＜0.6或Ω2＞0.1。

形状参数6：钝度。钝度描述颗粒表面的微结构是否尖锐突起，可以理解为表面的粗糙程度或光滑程度。钝度WV由式（3）和式（4）计算[40]：

式中，λi是指颗粒投影轮廓所有凸起曲率半径以及颗粒最大内切圆半径，如图4（c）所示，λE是指所有λi中的最大值。当颗粒投影表现为完美的圆时，钝度指数为1，钝度值越小说明颗粒表面越粗糙，当颗粒钝度小于0.5 时，表示颗粒轮廓非常不规则。钝度对颗粒表面微结构的变化非常敏感，表面的轻微改变往往引起指标的明显变化，这对于球形聚结晶体的研究尤其有帮助。球形聚结晶体由于其本质上是聚结体，因此表面并非光滑，这种表面微结构的粗糙度过于微观而无法通过前5个参数进行表征，而钝度则可以很好地表征这种细微变化，这对于球形结晶的研究由宏观深入至微观具有推动作用。

2.2 成分分析

球形聚结产品是多晶团聚体，还需要进行晶体学相关的表征，通常为成分分析，表征手段包括X射线粉末衍射仪（PXRD）、差示扫描量热仪（DSC）、傅里叶变换红外光谱仪（FTIR）、共聚焦显微镜（CLSM）以及显微拉曼（Micro-Raman）。PXRD 用于确定团聚体中晶体的晶型和结晶度；DSC 通过测量样品中物理或化学变化引起的热损失或增益，有助于测定样品热降解、纯度、多晶型和药物辅料的相容性；FTIR 通过官能团特征峰测定药物辅料间相互作用，也可以用于区分药物溶剂化物[41]；CLSM 和Micro-Raman 用于表征球形结晶产品的横截面由内到外的成分分布情况。Pawar等[42]在研究布洛芬-扑热息痛球形团聚体中利用PXRD 和DSC测定球形结晶产品中组分，结晶度以及两种组分生物相容性。结果表明，产品中各组分结晶度降低导致溶解速率增快，在较高温度下，各组分存在相互作用。Shah等[43]采用FTIR 研究聚合物对氟伐他汀钠缓释微球性能的影响，结果表明，药物在聚合物存在下不发生结构或晶型改变，无药物-聚合物相互作用。Zhong 等[44]使用显微拉曼表征碳酸钙球形结晶中的成分分布，指出其中心区域为无定形碳酸钙核，与球形结晶形成密切相关。

2.3 一般粉体性能

一般粉体性能参数包括堆密度、流动性、力学性能和压实性。堆密度是指单位体积样品质量，影响产品的过滤、干燥、储存过程。流动性由休止角θ、卡尔指数CI 和豪斯纳比HR 综合表征，通过休止角仪和振实密度仪获得。一般，θ ≤30°，CI ≤15%，HR ≤1.25，表 明 产 品 流 动 性 良 好；θ ≥40°，CI ≥25%，HR ≥1.25，表明流动性差[45]。力学性能由破碎强度、硬度和抗张强度表征，与产品储存稳定性密切相关。其中破碎强度通过Jarosz 等[46]设计的实验装置对颗粒进行破碎实验获得；硬度由硬度计测量；抗张强度由压力计测试破碎颗粒的最大压力获得[46-48]。压实性由压实密度仪通过Heckel 方程分析获得[49]，表征产品压片性能。研究发现，球形结晶显著提升物质的堆密度、流动性、力学性能和压实性[50-51]。

2.4 特殊粉体性能

球形聚结技术在应用于某些特殊领域时，需要对该领域的关键参数进行表征[52-53]。

（1）炸药性能：安全性是炸药性能的一个重要指标，可通过灵敏度冲击仪对炸药进行冲击灵敏实验，评价其安全性。Zhou 等[54]制备的LLM-105 球形结晶比普通针状晶体具有更好的力学性能和安全性能。

（2）食品口感：由味觉测试判定。Gao 等[55]利用丙烯酸树脂S100与罗红霉素形成微球，对其苦味具有较好的掩蔽效果，球形聚结技术有助于制备口感可接受的罗红霉素口服剂型。

（3）药物稳定性和溶出度：球形结晶产品压片后 ，根 据 ICH（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）指南，通过加速稳定性实验表征药物稳定性，溶出实验表征溶出度。Maghsoodi等[56-57]指出球形结晶明显提升了吲哚美辛和萘普生的体外释放性能和稳定性，改善其生物利用度。

（4）抗结块性能：通过设计结块实验统计结块率反映颗粒抗结块性能。Jin 等[35]制备了球状KCl，与立方状KCl相比，流动性和抗结块性能明显提升。

3 球形聚结的机理

图5 三元溶剂球形聚结机理及其影响因素示意图[58]Fig.5 Schematic diagram of spherical agglomeration and influence factor in three-dimensional solvent system[58]

球形聚结技术通常需要三元溶剂体系：良溶剂、不良溶剂、架桥剂。良溶剂与不良溶剂引发溶析结晶，架桥剂引发晶体聚结，最终成球。聚结过程分为四个部分[58]，如图5所示。

（1）结晶。球形聚结的基础是结晶过程，良溶剂与不良溶剂混合引发溶析结晶形成初级晶体颗粒。根据良溶剂与不良溶剂添加顺序，分为正滴加和反滴加：将不良溶剂加入到良溶剂中称为正滴加，反之称为反滴加。该过程主要受温度、良溶剂和不良溶剂影响。其中温度通过改变溶解度，良溶剂和不良溶剂通过改变流加方式、比例、初始浓度影响结晶行为。一般随温度升高，团聚体平均粒径减小，粒径分布变宽[59-60]。正滴加方式及较大的初始浓度会产生较大粒径的团聚体[11,61]。

（2）分相。架桥剂分相是包覆和固结过程的前提，随不良溶剂加入，架桥剂逐渐析出，在搅拌和界面张力作用下以液滴形式存在，该过程可用三元相图描述。溶剂体系和温度会显著影响分相过程，但分相对团聚体性能的影响的研究还处于起步阶段。一般认为架桥剂在良溶剂和不良溶剂混合溶剂中的低溶解度，即架桥剂的快速分相有利于形成优良的团聚体[13]。

（3）包覆。架桥剂通过对晶体的润湿作用将分散的单晶体包覆形成松散的团聚体[61]。根据架桥剂液滴与晶体的相对大小，包覆分为两种形式：当液滴大于晶体尺寸，多个晶体同时进入架桥剂液滴，在液滴包裹作用下形成松散的团聚体，称为浸润式；当液滴小于晶体尺寸，架桥剂附着在晶体表面，两个润湿晶体的碰撞导致颗粒之间形成液桥，进而形成松散团聚体，称为分布式[61]。所选架桥剂种类因其润湿性的差异显著影响包覆过程，架桥剂润湿性越好，对晶体的吸引作用越强，有利于形成团聚体[13]。架桥剂流加方式以及搅拌速率决定晶体与架桥剂液滴的相对大小，影响包覆形式，进而影响最终团聚体性能。研究表明，若架桥剂液滴在团聚体中呈分布式，将形成细长团聚体，球形度降低；若架桥剂液滴在团聚体中呈浸润式，由于液滴形状限制，将形成球形团聚体。当悬浮液中晶体数目稳定时加入架桥剂可获得球形度高的产品[61]。

（4）固结。初始松散团聚体形成后，架桥剂逐渐从团聚体内部向表面扩散，在搅拌作用下，团聚体之间发生碰撞，通过界面张力和毛细管力将团聚体连接在一起形成二次聚结颗粒，平均直径迅速增大[62]。同时团聚体之间发生碰撞变形，孔隙度减小，球形度增加，形成较紧实的球形结晶产品[12]。当团聚体致密到不能变形时，平均直径保持恒定，球形聚结过程完成。固结过程主要受架桥剂用量、温度和搅拌影响。架桥剂用量一般原则为架桥剂体积与晶体总体积比（bridging liquid/solid ratio, BSR）约等于1[11]。BSR 过小时，固结过程不发生，无明显团聚体形成；BSR 过大时，将产生大的团聚体和类膏状物质[13]。BSR 在1 附近时，团聚体尺寸和BSR 尚未有确定的量化关系。有研究表明，BSR 值增加，团聚体尺寸增加，断裂应力增大。但也有研究表明，随架桥剂用量增加，团聚体尺寸减小[63-64]。温度通过改变架桥剂向团聚体外表面的扩散速率影响固结过程，一般较高的温度促进固结导致形成较大的团聚体，粒径分布变宽[59-60]。搅拌通过影响团聚动力学中颗粒间的碰撞频率及接触时间进而影响团聚体直径和球形度。较高的速度会产生细小的颗粒，导致粒度分布变宽，而较低的速度则会形成大而不规则的团聚体，最优搅拌速率通常由实验确定[14,45]。

众多研究者[11-13,16-21]深入考察了过程调控参数对球形产品粒度、流动性、粉体性能的影响，通过优化过程参数，可以得到类球形颗粒。然而，目前研究中的调控手段无法实现球形结晶产品粒度粒形的精准调控，如Rasmuson 等[11,61]研究中得到的球形产品中存在明显的碎晶，颗粒的球形度也有明显差异。Orlewski 等[14]通过调节架桥剂液滴尺寸调控球形结晶产品粒度，也显示出较宽的粒度分布。由于研究过程中普遍将颗粒团聚视为一个整体过程，只能基于宏观现象进行经验分析，得到粗略甚至矛盾的规律。说明目前研究中对深层次团聚机理的理解尚不清晰，基于目前的研究成果，可以从以下几个方面进行深入的研究。

（1）结晶过程中的成核与生长。目前球形聚结的研究主要集中在包覆与固结过程，然而结晶行为显著影响单晶的形状与尺寸，进而影响团聚体的粒度，微观结构以及粉末特性。可以结合晶体的成核与生长动力学以及在线过程分析技术考察结晶行为对团聚体性能的影响。

（2）分相过程中的非理想分相。溶解在良溶剂中的溶质可能导致出现与三元相图描述的理想分相行为不同的非理想分相情况，直接影响后期的包覆和固结过程。因此，可以从特定物系出发分别考察理想分相与非理想分相对于团聚过程的影响。

（3）包覆过程的润湿行为。Chen 等[8]采用范德华酸碱理论对在包覆过程中起关键作用的溶剂润湿性进行定量表征，补充了包覆环节的润湿机理。未来的研究可以从晶体在混合溶剂与架桥剂间的竞争吸附分析其进入架桥剂的行为，进一步完善包覆过程的机理。

（4）固结过程中的多步黏附行为。包覆过程存在浸润式和分布式两种过程，在特定的条件下，这两种过程可能会在球形结晶产品制备过程中先后发生，从而出现多步黏附行为，这将导致团聚体在粒径增长中存在突变点，显著影响产品粒度。因此，这种多步黏附行为的机理可能需要进一步探明，以增强对球形结晶产品粒径的精确预测与调控。

4 球形聚结的粒数衡算模型

粒数衡算模型一般被用于模拟和预测常规结晶体系中颗粒的粒径分布及其他性质，但三元溶剂的球形聚结过程是通过添加架桥剂使悬浮液中的晶体团聚，其粒数衡算模型更加复杂，不仅包括成核和生长，还涉及晶体、液滴以及团聚体的聚结和破碎[65]。

Ramisetty等[66]假设结晶过程中不发生晶体破碎和团聚，建立了苯甲酸在乙醇-水结晶体系粒数衡算模型，联合物料守恒方程推导出成核与生长速率方程：

式中，B 代表成核速率，kb是成核速率常数，i 是经验参数，M 是晶浆密度，S 是溶液过饱和度，b 是成核阶数，G 代表生长速率，kg是生长速率常数，g 是生长阶数，CS是溶质浓度，Csat是溶液饱和浓度。

Zauner 等[67-68]将晶体和团聚体的聚结和破碎统一，建立了特征尺寸为x 和λ 的晶体或团聚体的聚结速率β(x,λ)和破碎速率τ(x)模型，如式（8）～式（10）所示：

式中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、f是经验参数，ε是单位质量输入功率，Np是搅拌功率数，ds是搅拌桨直径，n是搅拌速率，V是料浆体积。

上述粒数衡算模型公式对于三元溶剂球形聚结体系都有一定的局限性，包括基于经验的颗粒团聚，难以评估工艺条件的影响，团聚体组成颗粒的信息丢失。这些限制了粒数衡算模型在预测和模拟球形结晶过程的应用。虽然Blandin 等[58]通过确定关键的团聚机理，建立了一个综合模型，既考虑了力学现象，如可变形性、碰撞效率和压实，又考虑了工艺条件，如能量耗散、BSR、原始粒径，但仍存在丢失组成颗粒粒子信息的局限性。

为了克服信息丢失的问题，需要一个能同时跟踪原生晶体和团聚体演化的粒数衡算模型。因此，Peña等[21]建立了半间歇反滴加不良溶剂的苯甲酸球形聚结体系的耦合粒数衡算模型，并将其应用于球形结晶系统的模拟和优化。该体系包括初级晶体的成核和生长以及随后的团聚。他们将悬浮液体系中的团聚体模型分解为三类：所有初级晶体、未团聚晶体和团聚体，假设初级晶体的生长速率与环境无关，即参与团聚的颗粒与悬浮液中的颗粒具有相同的生长动力学，建立苯甲酸粒数衡算方程如式（11）～式（17）所示：

式中，ntc(x,t)代表所有初级晶体的体积数密度，δ(x)是狄拉克函数，V(t)是悬浮液体积，x 是颗粒特征长度，t是间歇结晶时间。

式中，ncs(x,t)代表未团聚晶体（悬浮液中晶体）的体积数密度，Dcs,agg(x)代表悬浮液中由于团聚而死亡（消失）的晶体数，nca(λ,t)代表特征尺寸为λ 的未团聚晶体和团聚体的体积数密度。

式中，na(x,t)代表团聚体的体积数密度，Ba,agg(x)和Da,agg(x)分别代表有晶体和团聚体相互作用导致的出生和死亡团聚体数。

Peña等[21]将上述粒数衡算方程与物料守恒方程耦合，结合Ramisetty 等[66]建立的成核和生长动力学模型以及Zauner 等[67-68]建立的破碎核模型，同时建立晶体粒度分布特性和团聚体粒度分布特性模型。设置三种优化目标：最小化初级晶体尺寸，最大化初级晶体尺寸，达到生物利用度和可制造性目标，利用上述耦合模型建立反滴加不良溶剂结晶体系的最佳流加速率、温度和搅拌速率的优化框架，验证该模型在模拟和预测苯甲酸三元溶剂聚结体系中的准确性。结果表明，利用上述耦合模型优化参数可达到预期的初级晶体或团聚体性能，三种情况均满足团聚效率大于50%、产率大于25%、溶液与不良溶剂比约束在0.25～0.40之间。

Peña等[21]建立了半间歇式反滴加不良溶剂的球形聚结粒数衡算模型，解决了该过程的模拟、产品性能预测和控制的问题。然而，该模型建立在反滴加过程基础上，假设架桥剂体积不变，球形聚结是一个整体过程，未考虑正滴加过程、架桥剂用量、三元溶剂体系相分离以及一次聚结和二次聚结的差异性对球形聚结过程和产品性能的影响。因此，球形聚结数学模型可以在粒数衡算模型基础上，根据球形聚结机理，考虑一次聚结和二次聚结过程中粒径的非线性变化发展分段式模型的方向进行优化，建立更加普适化和精确的球形聚结的粒数衡算模型。

5 新方法与新设备

5.1 连续球形聚结技术

与间歇结晶相比，连续结晶具有成本低、生产效率高、可重复性好、扩展性好、易于放大生产等优势。将间歇结晶工艺转变为连续结晶工艺逐渐成为工业结晶领域的研究重点[69-70]。目前大部分球形聚结方面的研究都在间歇过程中进行。连续球形结晶可以降低总体资本投资，提高生产效率以及产品一致性。进行连续球形结晶设计一方面是在已有连续结晶器的基础上实现球形聚结过程；另一方面是结合传统连续结晶器，设计新型结晶器，解决放大效应以扩展其普适性并实现工业应用。

图6 连续球形结晶器示意图Fig.6 Schematic diagrams of continuous spherical crystallizer

Peña 等[19]在2015 年 报 道 了 一 种 新 型 两 级MSMPR 系统实现苯甲酸连续球形结晶，如图6（a）所示[19]。该过程将成核与生长和聚结机制解耦，形成两个阶段。第一阶段以成核和生长为主，引入良溶剂和不良溶剂制备初级晶体，改变操作条件会产生具有特定尺寸分布、形态和溶解特性的晶体；第二阶段以团聚为主，引入架桥剂制备球形团聚体，改变操作条件产生具有特定粒度分布、流动和崩解特性的团聚体。同时Peña 等[20]开发了另一种在管式振荡挡板结晶器中实现连续球形结晶的工艺，如图6（b）所示。在管式结晶器的前段、中段、后段分别加入溶液，不良溶剂和架桥剂将管式结晶器划分为成核、生长和球形聚结区，每个区只有一种结晶机制占主导地位，通过调节不良溶剂、架桥剂添加位置改变三个区的长度，实现对粒度粒形的有效控制。该技术允许根据生物制药的性能（如生物利用度、溶解速率、颗粒形态）和加工效率（如过滤和干燥时间）对产品进行控制制备。Kalny 等[71]提出利用T 形结构的毛细管装置连续制造单分散油包水乳液液滴，如图6（c）所示，实现粒度分布窄的KCl球形团聚体的连续化生产，并通过调节初始乳液液滴的大小和溶质的浓度精确调控团聚体尺寸。

图7 传统连续结晶器示意图Fig.7 Schematic diagrams of traditional continuous crystallizers

连续球形结晶克服了传统结晶系统存在的许多缺陷，如粒度分布宽、下游处理效率低等。但仍然存在诸多限制：一方面球形聚结过程在管式结晶器中容易结垢，导致堵管；另一方面该工艺仍处于实验室规模，放大效应难以解决，实用性尚待考证。这些限制可借鉴传统连续结晶器的设计，比如连续层流剪切结晶器以及连续库特-泰勒（Couette-Taylor,CT）结晶器。连续层流剪切结晶器设计有内管和外管，其中内管固定，外管旋转，在两管间的间隙产生剪切流场，如图7（a）所示，用于增强传质以及物质的连续泵送，较高的剪切作用可抑制结垢现象[72]；连续库特-泰勒结晶器在结晶器内产生泰勒涡流，如图7（b）所示，这种径向涡流结合小幅度的轴向位移，提供均匀的湍流混合强度，有效促进界面传质的同时避免结晶器内的结垢[73]。

5.2 单溶剂体系球形聚结技术

单溶剂球形聚结技术是指不借助架桥剂情况下，在单一溶剂（通常是水）中实现球形聚结的方法。该方法解决了架桥剂带来的产品溶残隐患，在绿色化生产上具有明显优势。

2018 年，Jin 等[35]报道了在单一水溶液中，不使用添加剂，通过冷却结晶制备高质量KCl 球形聚结颗粒的过程。他们利用范德华酸碱理论设计了KCl结晶过程中的成核、生长、聚结和磨损，从而调控其成球，该技术显著提升了KCl 的流动性和抗结块性能。朱明河等[74]研究发现氯化钠在水溶液蒸发过程中会自发团聚，通过磨损过程形成类球形或椭球形的氯化钠颗粒，大幅度提升氯化钠的堆密度和流动性。

单溶剂球形聚结技术具有绿色、工艺简单、易于控制的优势，但该技术目前局限于无机物质，主要通过磨损晶体实现产品的球形化，对晶体的硬度和脆性要求严格。因此，对于单溶剂球形聚结技术，一方面要深入理解在单溶剂中聚结的机理；另一方面是研究单溶剂中实现球形聚结的物质的共性规律以扩展该技术的适用范围。

5.3 结晶共聚技术

结晶共聚（crystallo-co-agglomeration，CCA）技术是指一种药物在结晶的同时与辅料或另一种药物的晶体或微粒团聚得到多组分的球形聚结体，由印度科学家Kadam 等[75]在1997 年提出。区别于共晶和固体分散体技术，共晶是指由两种或两种以上不同的分子和/或离子化合物以一定化学计量比组成的结晶单相物质[76]；固体分散体是指将药物以分子、无定形、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统[77]。结晶共聚技术突破了共晶中各组分比例固定的限制，适用范围广，避免了固体分散体由于药物分散状态高，物理稳定性不好的问题。此外该技术解决前期球形聚结技术不能有效用于低剂量药物和两种或两种以上药物均匀分散的问题，一方面扩展球形聚结技术的应用范围，另一方面通过引入辅料或高分子材料，制备功能性颗粒，改善产品粉末特性，控制药物的释放速率，提高生物利用度。

Pawar 等[42]在2004 年报道了布洛芬-扑热息痛两种API（active pharmaceutical ingredient）的共聚，其中布洛芬与扑热息痛含量比值在1.23～1.36之间。Jadhav等[78-79]引入滑石粉作为辅料，用于改善产品的流动性和力学性能。Sarfaraz 等[80]采用结晶共聚技术制备了含有羟丙基纤维素为崩解剂的醋氯芬酸球形结晶，Shah 等[43]制备了以丙烯酸树脂RS100 和RL100 为释放阻滞聚合物的氟伐他汀钠缓释微球，实现了药物的控制释放。Cui 等[81]以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)为肠溶基质制备齐酞酸钠肠溶微球，较齐酞酸钠粉剂, 其生物利用度提高1.8倍。此外，结晶共聚技术还可通过提高药物脂溶性改善其生物利用度，进而促进油性中药制剂的现代化发展[82]。

结晶共聚技术克服了球形聚结技术不适用于复方制剂的限制，一步制备出药-药或药-辅球形结晶，有效提升产品性能，具有极大的应用价值。但该技术在实际应用中仍然存在以下问题：①需要使用有机溶剂，可能会造成产品中有机溶剂残留；②不同物质的物理化学性质不同，对于溶剂体系选择，操作条件控制有一定的技术挑战；③工业应用中的放大效应。为解决上述问题，结晶共聚技术可以结合连续结晶和单溶剂球形聚结发展绿色和连续化生产工艺，设计新型结晶器解决放大效应，以实现该技术在工业生产上的应用。

6 结论与展望

球形聚结是一种前景广阔的技术。相比于传统的流化床造粒技术，球形聚结技术可以减少晶体产品工业加工过程中的单元操作数量，减少生产时间和成本，同时可以调控粒子特性，改善产品性能，提高传统行业如制药的过程效率。对于该技术的研究，目前已经建立了初步的机理认知和粒数衡算模型，并发展出了连续结晶、无架桥剂的绿色结晶、结晶共聚等多种新型的技术形式，具有较大的产业应用潜力。然而，球形聚结技术目前仍存在机理复杂、工业放大困难和结晶器设计要求高等挑战，针对上述问题可以从以下两个方面进行突破：一方面，结合在线过程分析技术，深化机理研究，建立普适化的数学模型，实现对球形聚结过程的理性设计与球形结晶产品粒度粒形的精准调控；另一方面，面向连续结晶和清洁生产需求，开发球形聚结的新方法与新设备，突破球形聚结技术的工业放大难题，以进一步推动其产业化应用。

符 号 说 明

A——颗粒投影区面积，m2

a1,…,7——经验参数

B——成核速率，个/(m3·s)

Ba,agg(x)——晶体和团聚体相互作用导致的出生团聚体数，个/(m·s)

b——成核阶数

CS——溶质浓度，g/ml

Csat——溶质饱和浓度，g/ml

Da,agg(x)——晶体和团聚体相互作用导致的死亡团聚体数，个/(m·s)

Dcs,agg(x)——悬浮液中由于团聚而死亡（消失）的晶体数，个/(m·s)

ds——搅拌桨直径，m

f——经验参数

G——生长速率，m/s

g——生长阶数

i——经验参数

kb——成核速率常数，个/(m3·s)

kg——生长速率常数，m/s

M——晶浆密度，g/ml

Np——搅拌功率常数

n——搅拌速率，s-1

na(x,t)——团聚体的体积数密度，个/m4

nca(λ,t)——特征尺寸为λ 的未团聚晶体和团聚体的体积数密度，个/m4

ncs(x,t)——未团聚晶体（悬浮液中晶体）的体积数密度，个/m4

ntc(x,t)——所有初级晶体的体积数密度，个/m4

S——过饱和度

t——间歇结晶时间

V——料浆体积，m3

WV——钝度

x,λ——颗粒或团聚体特征长度，m

β(x,λ)——特征尺寸为x和λ的两个颗粒的团聚速率，m3/(个·s)

δ(x)——狄拉克函数，m-1

ε——单位质量输入功率，W/kg

θ——休止角，(°)

λE——颗粒投影轮廓所有凸起曲率半径以及颗粒最大内切圆半径中的最大值，m

λi——颗粒投影轮廓所有凸起曲率半径以及颗粒最大内切圆半径，m

τ(x)——特征尺寸为x的颗粒的破碎速率，m3/(个·s)

Ω1——颗粒稳健性

Ω2——最大凹度

ω1——数字图像处理中使颗粒的投影区完全消失所需的侵蚀数

ω2——数字图像处理中使颗粒投影区的凸包完全消失所需的侵蚀数