参麦注射液治疗稳定型心绞痛患者时不同时间点血药浓度监测及药代动力学参数分析

程宁宁，李静

(驻马店市中心医院 a.住院部药房;b.心内科，河南 驻马店 463000)

稳定型心绞痛是临床常见多发心脑血管疾病，多由于心肌缺氧缺血，导致心前区疼痛，心功能障碍，严重影响患者生活质量[1]。近年来心血管类中药注射剂在临床应用广泛，具有高效、安全的特点。参麦注射液、生脉注射液均为临床常用人参皂苷类药物，具有强心作用，能改善心肌缺血状态，提高心肌耐受性，但两种药物在患者血浆中有效成分含量具有一定差异，影响安全性及有效性，导致治疗效果不同[2-3]。本研究选取64例稳定型心绞痛患者，旨在监测参麦注射液不同时间点药物浓度并分析其药代动力学参数。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年10月至2019年10月驻马店市中心医院收治的64例稳定型心绞痛患者，按照随机数表法分为两组，其中接受参麦注射液32例为参麦组，接受生脉注射液32例为生脉组。参麦组：男16例，女16例；年龄48～79岁，平均(61.58±6.54)岁。生脉组：男17例，女15例；年龄47～78岁，平均(61.04±6.61)岁。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①经超声心动图、心电图检查确诊为稳定型心绞痛；②伴有压榨性窒息、胸口疼痛；③签署知情同意书。(2)排除标准：①不稳定型心绞痛、严重心功能不全等其他心脏疾病；②肾功能障碍。

1.3 监测方法(1)试验前禁食>10 h，参麦组静脉滴注60 mL参麦注射液(神威药业集团有限公司，国药准字Z13020886)加入100 mL 50 g·L-1葡萄糖注射液，生脉组静脉滴注60 mL生脉注射液(江苏苏中药业集团生物制药有限公司，国药准字Z20053993)加入100 mL 50 g·L-1葡萄糖注射液。滴注后0.5、1、2、3.5 h采集静脉血液，进行抗凝并以3 500 r·min-1的速度进行离心10 min，分离得到血浆，置于-70 ℃下保存。(2)取200 μL血浆于空白离心管中，加入10 μL 12.5 g·L-1内标地西泮，进行30 s涡旋混匀，加入400 μL乙腈，3 min涡旋混匀，以14 000 r·min-1的速度进行10 min离心，提取上清液，采用氮气吹干，加入100 μL流动相，进行1 min涡旋，以14 000 r·min-1的速度进行5 min离心，提取10 μL上清液。(3)人参皂苷成分分析，色谱柱流动相为水∶乙腈。乙腈0～5 min，15%～30%；5～18 min，30%；18～19 min，30%～100%；19～26 min，100%。维持0.3 mL·min-1流速，40 ℃柱温，10 μL进样量。ESI离子源：流速为9 L·min-1，温度为350 ℃，压强为40 psi(1 psi=6.895 kPa)，电压为4 000 V，选择反应监测进行正离子方式检测，定量离子为人参皂苷Rg1、人参皂苷Rc，m/z母离子为823.5、1 101.7，Fragmentor为300、320 V；地西泮为内标，m/z母离子为285.0，Fragmentor为165 V，时间200 ms。(4)将各时间点人参皂苷血药浓度及其对应时间点经药代动力学智能分析软件计算房室模型及药代动力学参数。

1.4 观察指标(1)方法学验证，包括专属性、线性范围、精密度、基质效应、稳定性。(2)两组滴注后0.5、1、2、3.5 h血药浓度。(3)两组人参皂苷药代动力学参数[半衰期(t1/2)、达峰时间(Tmax)、药物浓度-时间曲线下面积(AUC)]。

2 结果

2.1 方法学验证(1)专属性，人参皂苷Rg1、Rc在选择反应监测下生成[M+H]+、[M+Na]+分子离子峰，m/z分别为823.5、1 101.7，说明血浆内源性物质对样品测定无干扰。(2)线性范围，根据人参皂苷Rg1、Rc浓度确定线性关系良好(R2>0.995)。(3)精密度，人参皂苷Rg1、Rc精密度为6.58%、6.89%，均<15%(n=64，RSD≤15%)。(4)基质效应，人参皂苷Rg1、Rc基质效应为105.65%、98.79%，均在85%～115%范围内(n=64，RSD≤15%)。(5)稳定性，血浆置于室温5 h后进行3次反复冻融、60 d冷冻考察，显示人参皂苷Rg1、Rc稳定性良好(RSD≤15%)。

2.2 血药浓度滴注后0.5、1、2、3.5 h参麦组人参皂苷Rg1、Rc浓度高于生脉组，且两组血药浓度均呈先升高再降低趋势(P<0.05)。见表1。

2.3 药代动力学参数参麦组人参皂苷Rg1t1/2短于生脉组，人参皂苷Rc AUC大于生脉组(P<0.05)。见表2。

表1 两组血药浓度比较

表2 两组药代动力学参数比较

3 讨论

稳定型心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化导致管腔阻塞或狭窄，导致心肌缺血缺氧，心脏功能异常，引发心绞痛[4]。

中医理论认为，稳定型心绞痛多由于气血失调，导致经脉阻滞，气虚血瘀，临床应养阴益气，生脉固脱[5]。参麦注射液中红参可大补元气，益气生津，为君药；麦冬可养阴生津，润肺清热，为臣药。而生脉注射液在此基础上加用五味子，能生津止汗，上敛肺气，下滋肾阴。人参皂苷Rg1、Rc是两种药物中重要有效成分，本研究结果显示滴注后0.5、1、2、3.5 h参麦组人参皂苷Rg1、Rc血药浓度大于生脉组，且两组血药浓度均呈先升高再降低趋势。现代药理学研究证明，参麦注射液能直接抑制平滑肌Na+-K+-ATP酶活性，增加钙离子内流，增加其与收缩蛋白接触浓度，以此增强心肌收缩力，扩张血管，降低心输出量，增加冠脉血流量，改善缺血缺氧状态，减轻心绞痛症状，相比于生脉注射液，对人参皂苷的吸收、分布、代谢过程更强[6]。本研究结果还显示，参麦组人参皂苷Rg1t1/2短于生脉组，人参皂苷Rc AUC大于生脉组。分析其原因为，中药注射剂中五味子的加减会影响药物消除代谢过程，且无五味子时药物吸收程度更高[7]；二者药物成分比例不同，生脉注射液中人参、麦冬、五味子成分质量比例为1∶3.12∶1.56，参麦注射液中人参、麦冬成分质量比例为1∶1，导致人参皂苷各成分含量不同，互相作用改变，从而影响药物代谢动力学发生改变[8]，临床应据此进行准确用药，提高治疗效果，减少不良事件的发生。

综上所述，参麦注射液治疗稳定型心绞痛，血药浓度高，半衰期短，药物吸收好，临床应据此进行辨证施治。