依托泊苷胶囊节拍化疗在晚期乳腺癌中的疗效

孙晓莹 马飞 田朋飞 刘畅 赵春英 颜雪梅 郝景宏

【摘要】 目的：评价口服依托泊苷胶囊节拍化疗治疗晚期乳腺癌的效果和安全性。方法：回顾性分析2017年12月-2020年3月笔者所在科室42例接受依托泊苷胶囊节拍化疗的转移性乳腺癌患者临床资料，对临床疗效及不良反应情况进行观察。结果：42例中位无进展生存期（PFS）为4.2（3.6，4.7）个月，临床获益率为14.3%，部分缓解（PR）4例（9.5%），疾病稳定（SD）23例（54.8%），疾病进展（PD）15例（35.7%），无完全缓解（CR）患者，未出现不可耐受的不良反应。结论：在晚期转移性乳腺癌中，依托泊苷胶囊节拍化疗可能是一个有效的化疗方案，且患者耐受性好。

【关键词】 依托泊苷胶囊 晚期乳腺癌 疗效

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.23.022 文献标识码 B 文章编号1674-6805（2020）23-00-03

Efficacy of Etoposide Capsules Metronomic Therapy in Advanced Breast Cancer/SUN Xiaoying， MA Fei， TIAN Pengfei， LIU Chang， ZHAO Chunying， YAN Xuemei， HAO Jinghong. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（23）： -60

[Abstract] Objective： To estimate the efficacy and safety of Etoposide Capsules metronomic therapy in the treatment of advanced breast cancer. Method： The clinical data of 42 patients with metastatic breast cancer receiving Etoposide Capsule metronomic chemotherapy from December 2017 to March 2020 were retrospectively analyzed， and the clinical efficacy and adverse reactions were observed. Result： The median progression-free survival （PFS） in 42 patients was 4.2 （3.6， 4.7） months. The clinical benefit rate was 14.3%， and 4 cases （9.5%） had partial remission （PR）， 23 cases （54.8%） had stable disease （SD）， 15 cases （35.7%） had progression of disease （PD）， and there were no complete remission （CR） patients and no intolerable adverse reactions. Conclusion： Etoposide Capsules metronomic therapy may be an effective and well tolerated regimen for advanced metastatic breast cancer.

[Key words] Etoposide Capsules Advanced breast cancer Efficacy

First-authors address： Cancer Hospital of Huanxing， Chaoyang District， Beijing， Beijing 100021， China

乳腺癌是我國女性最常见的恶性肿瘤。初次诊断早期的乳腺癌经过积极治疗后仍有25%的概率出现复发或远处转移，4%～6%的患者在诊断时即有远处转移[1-2]。晚期转移性乳腺癌以药物治疗为主，一线化疗一般首选蒽环类、紫杉类，依照美国国家综合癌症网指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推荐，其他药物如卡陪他滨、吉西他滨、长春瑞滨、铂类等也可作为临床选择。但是对于转移性乳腺癌目前尚无最佳推荐治疗方案，治疗的目的是改善生活质量、延长生存期。近年来，短间歇、低剂量、频繁密度的节拍化疗（metronomic chemotherapy，MCT）治疗方式被应用于多种恶性肿瘤中，如非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、黑色素、卵巢癌等，并取得了较好的效果[3]。

依托泊苷被广泛用于小细胞肺癌、淋巴瘤等[4]。依托泊苷胶囊是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，通过作用于拓扑异构酶Ⅱ，从分子水平阻断受损DNA修复过程而起到抗肿瘤作用[5]。相关临床试验报道，依托泊苷胶囊在经多线治疗的转移性乳腺癌中取得一定的临床效果[6-7]。但依托泊苷胶囊口服剂量及频次并不统一，故仍需要更多的探索以完善相关标准。本文回顾性分析依托泊苷胶囊节拍化疗治疗多线治疗后的晚期乳腺癌，结果显示效果良好且安全性高，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年12月-2020年3月笔者所在科室42例晚期转移性乳腺癌患者临床资料。纳入标准：（1）病理组织学诊断为乳腺癌，且为术后复发转移或结合影像学诊断为复发转移;（2）年龄18～75岁;（3）心、肝、肺等重要脏器功能大致正常;（4）预计生存期≥3个月;（5）美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）体能状态评分≤2分。排除标准：（1）妊娠期;（2）合并其他系统恶性肿瘤。42例一般资料见表1。

1.2 方法

通过联合标准方案使疾病得到控制后继续给予口服依托泊苷胶囊节拍化疗。依托泊苷胶囊（日本化药株式会社，药品注册证号H20160613），50 mg/d，连续服用14 d，21 d为1个周期，每2个周期行疗效评价，直至无法耐受不良反应或肿瘤进展。

随访截至2020年3月，42例患者均结束依托泊苷胶囊治疗。从实施治疗后即开始随访，主要通过查阅住院及门诊病历资料，部分通过电话随访。

1.3 观察指标及评价标准

（1）疗效判定：所有可测量病灶均有化疗前的基线测量，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）进行评价。临床完全缓解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失;疾病部分缓解（partial remission，PR）：所有靶病灶基线长径总和缩小≥30%;疾病稳定（stable disease，SD）：所有靶病灶基线长径总和增大<20%或缩小<30%;疾病进展（progression of disease，PD）：出现新病灶，或所有靶病灶基线长径总和增加≥20%。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）=CR+PR+SD≥6个月。无进展生存期（PFS）：开始治疗至第1次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。（2）不良反应：按美国国立癌症研究所通用术语标准（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC5.0）判定化疗相关不良反应。分为1～5级，1级：轻度，无症状或轻微症状，仅为临床或检验所见，无须治疗;2级：中度，需要较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限;3级：严重或具有重要医学意义但不会立即危及生命，导致住院或延长住院时间，致残，自理性日常生活活动受限;4级：危及生命，需要紧急治疗;5级：死亡。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 25.0软件进行分析，运用Kaplan-Meier方法进行PFS计算，以Log-rank检验方法进行显著性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 42例临床疗效

PR4例（9.5%），SD23例（54.8%），PD15例（35.7%），CBR为14.3%（6/42），DCR为64.2%（27/42），中位PFS为4.2（3.6，4.7）个月，见图1。PFS亚组分析显示，绝经后与绝经前患者中位PFS分别为3.5（2.4，4.5）、4.2（2.9，5.4）个月，差异无统计学意义（P=0.277）;激素受体阳性与阴性患者中位PFS分别为4.2（2.5，5.9）、4.2（3.5，4.8）个月，差异无统计学意义（P=0.778）;转移1或2个部位及>2个部位中位PFS分别为4.9（3.5，6.3）、4.2（3.5，4.8）个月，差异无统计学意义（P=0.274）;内脏转移与非内脏转移患者中位PFS分别为4.2（3.7，4.6）、4.2（2.4，6.0）个月，差异无统计學意义（P=0.590）。

2.2 不良反应情况

以白细胞减少最常见，1或2级白细胞减少率为31.0%（13/42），3或4级白细胞减少率为11.9%（5/42）;1或2级消化道反应发生率为28.6%（12/42）;其他不良反应包括贫血3例（7.1%），血小板减少2例（4.8%），口腔溃疡2例（4.8%）及乏力3例（7.1%），其中较严重的不良反应为血小板减少和贫血各1例，为3或4级，见表2。无因治疗引起的相关死亡。

3 讨论

依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，于细胞周期S期或G2期与DNA形成药物-酶-DNA复合物，从而达到干扰DNA损伤后重新修复的作用。目前，可以获得的依托泊苷包括两种剂型，分别为口服和静脉输注，疗效相当，口服剂型因使用方便且副作用可控同样常用于恶性肿瘤治疗中。

相关研究显示，受患者多线治疗药物的影响，口服依托泊苷胶囊治疗转移性乳腺癌反应率在4%～33%，中位无进展生存期约4个月，中位生存期约1年[8-9]。鉴于不同时期抗肿瘤药物、治疗理念的局限性，我国学者开展了一项Ⅱ期临床研究，入组患者为使用过包含紫衫类、蒽环类药物的标准方案多线治疗后晚期乳腺癌患者，方案为依托泊苷胶囊连续口服10 d，休息11 d，21 d为1个周期，结果显示，中位PFS为4.5（3.6，4.7）个月，客观有效率为9.3%，疾病控制率为21.3%[10]。本研究与该研究的客观有效率相仿。同时，本研究对患者的绝经状态、激素受体状态、转移部位等一般临床资料进行PFS亚组分析，结果显示，差异均无统计学意义（P>0.05），提示采用依托泊苷胶囊节拍化疗方案治疗晚期乳腺癌可取得一定的效果。

尽管目前晚期乳腺癌治疗药物的可选择性广泛，且患者生存期有明显延长，但多线治疗失败的难治性乳腺癌仍是治疗难点。本研究中，41例（97.6%）应用过紫杉醇类药物，39例（92.9%）使用过卡培他滨，33例（78.6%）应用过蒽环类药物，30例（71.4%）使用过长春瑞滨，12例（28.6%）使用过吉西他滨，21例（50.0%）使用过铂类，再进一步化疗的有效性通常很低，为了使以上患者多一次维持治疗的机会，可联合或单用依托泊苷进行维持节拍化疗。本研究结果显示，患者中位PFS可达4.2（1.4，10.5）个月。一般认为，晚期转移性乳腺癌应用常规治疗手段（放疗、化疗等）不可治愈。患者经多线治疗后对化疗的耐受性较差，此时治疗的目的仅在于减轻症状，改善生存质量。但是，贸然中断治疗将会增加患者心理负担甚至导致病情进展，因此维持治疗的概念被提了出来。为了延长患者的无病生存期，需要选择一个可以用于维持治疗且满足高效、低毒要求的药物需，进而延长患者接受治疗的时间，并最终延长转移性乳腺癌的总生存期[11]。本研究结果显示，依托泊苷胶囊可作为晚期乳腺癌维持治疗的一种选择。

由于依托泊苷胶囊实用剂量不一，对于患者耐受性方面，国外有关于口服依托泊苷胶囊后因败血症或腹泻致死的报道[12]。国内研究显示，口服依托泊苷胶囊常采用50 mg/d的剂量，疗效较好且不良反应较轻[13]。在本研究中，主要毒副反应是白细胞减少，其中1或2级中性粒细胞减少率为28.6%，3或4级中性粒细胞减少率为11.9%，同时1或2级消化道反应发生率为28.6%，其他不良反应包括血小板减少2例，口腔溃疡2例，贫血3例，乏力3例，均在可控范围，且无患者因不良反应而中断治疗。

綜上，采用口服依托泊苷胶囊节拍化疗治疗多线治疗失败的晚期乳腺癌具有一定效果，且经济、方便、耐受性好，笔者认为是治疗晚期乳腺癌的较好选择之一。

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（收稿日期：2020-05-09） （本文编辑：李盈）