不同年龄宫颈腺癌中人乳头瘤病毒感染情况分析

徐瑛　高志斌　傅家欣　赵莺　熊雅波

[摘要] 目的 研究人乳头瘤病毒（HPV）在不同年龄宫颈腺癌患者中的感染率及感染亚型，并分析HPV感染与宫颈腺癌患者年龄的关系。 方法 收集2015年1月～2019年6月我院收治的宫颈腺癌患者57例，并将宫颈腺癌患者按年龄分为≤44岁、45～59岁、≥60岁三组，所有病例行HPV DNA分型检测，并对宫颈腺癌患者HPV感染率及HPV感染亚型种类进行分析。 结果 57例宫颈腺癌患者中HPV感染阳性率为54.4%、且以HPV18亚型感染为主，可有HPV联合感染。不同年龄组HPV总感染率差异有统计学意义（P<0.05），不同年龄组单一HPV感染率差异有统计学意义（P<0.05）。宫颈腺癌常伴发宫颈鳞状上皮内瘤变。 结论 HPV的感染对宫颈腺癌的致病作用与年龄相关，对年轻患者的影响较大。对不同地区的HPV感染亚型分布情况的研究有助于特异HPV疫苗的研发，加强对年轻女性的HPV筛查可能降低宫颈腺癌的发病率及死亡率。

[关键词] 宫颈腺癌;人乳头瘤病毒;感染率;年龄

[中图分类号] R737.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）25-0085-04

Analysis of human papillomavirus infection in cervical adenocarcinoma of different ages

XU Ying   GAO Zhibin   FU Jiaxin   ZHAO Ying   XIONG Yabo

Department of Pathology， Yuyao People's Hospital in Zhejiang Province， Yuyao   315400， China

[Abstract] Objective To study the infection rate and infection subtypes of human papillomavirus（HPV） in cervical adenocarcinoma of different ages， and to analyze the relationship between HPV infection and the age of cervical adenocarcinoma patients. Methods A total of 57 patients with cervical adenocarcinoma admitted to our hospital from January 2015 to June 2019 were collected. The patients were divided into ≤44 years old group， 45-59 years old group， and≥60 years old group according to age. All cases were tested for HPV DNA typing. HPV infection rate and HPV infection subtypes in patients with cervical adenocarcinoma were analyzed. Results The positive rate of HPV infection in 57 patients with cervical adenocarcinoma was 54.4%， and the main infection was HPV18 subtype， and there may be HPV co-infection.The total HPV infection rate of different age groups was statistically different（P<0.05）， and the single HPV infection rate of different age groups was statistically different（P<0.05）. Cervical adenocarcinoma was often accompanied by cervical squamous intraepithelial neoplasia. Conclusion The pathogenic effect of HPV infection on cervical adenocarcinoma is age-related and has a greater impact on young patients. Research on the distribution of HPV infection subtypes in different regions is helpful for the development of specific HPV vaccines. Strengthening HPV screening for young women may reduce the incidence and mortality of cervical adenocarcinoma.

[Key words] Cervical adenocarcinoma; Human papillomavirus; Infection rate; Age

宮颈癌是女性常见的恶性肿瘤，严重危害女性健康。宫颈癌的组织学类型多样，其中最常见的是宫颈鳞状细胞癌，宫颈腺癌相对少见[1-2]。目前，全球范围内随着宫颈癌筛查技术的普及，宫颈鳞状细胞癌的发病率已下降，然而，宫颈原位腺癌及浸润性腺癌的发病率有所增加[3-6]。有研究显示，在1973～1996年间，美国的宫颈鳞状细胞癌发病率持续下降而宫颈腺癌的发病率成倍增加[7]。对于相同临床分期的宫颈癌而言，宫颈腺癌的预后较鳞状细胞癌差[8]。这就要求在日常工作中对宫颈腺癌及其前驱病变进行深入的研究并引起足够的重视。目前已证实宫颈鳞状细胞癌的发生与HPV，尤其是高危HPV感染相关[9]，而宫颈腺癌的发病机制尚未完全明了[10]，但其与HPV的关系已受到人们的广泛关注。本文收集了2015年1月～2019年6月余姚市人民医院收治的宫颈腺癌57例，对宫颈腺癌HPV感染情况进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月～2019年6月余姚市人民医院收治的且病理诊断为宫颈腺癌的患者共57例。所有患者均无宫颈锥切病史。57例患者中位年龄49岁（27～71岁）。根据WHO对年龄的划分规定，将57例宫颈腺癌患者按年龄分为三组：年龄≤44岁18例，45～59岁23例，≥60岁16例。所有患者行HPV检查。

1.2 方法

HE制片及HPVDVA检测：所有组织切片标本均经4%甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚度切片，DAKO全自动染色机HE染色。所有病例均经两名以上高年资病理诊断医师阅片确认。

HPV标本取样按常规进行，采用PCR-反向点杂交技术进行分型。共分23种亚型，低危型5种，包括HPV11、42、43、6、81;高危型18种，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0对数据进行分析，计数资料进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HPV检测结果

57例患者中HPV阳性31例（54.4%），阴性26例（45.6%）。感染的HPV亚型为16/18/11/42/45/35/68/52。其中高危HPV感染29例（50.9%），感染的高危HPV亞型6种。低危HPV感染4例（7.1%），感染的低危HPV亚型2种。有的患者为单一HPV感染，有的患者为两种HPV联合感染。检出的HPV亚型情况见表1。由表1可知，感染的HPV亚型中以16、18两型多见，其中，感染HPV18亚型的病例比感染HPV16亚型的病例多5例。31例HPV阳性患者中多数患者为单一感染，联合感染共3例，分别为HPV18/42、HPV16/35、HPV16/42联合感染，这3例均有高危HPV的参与。

2.2 不同年龄组HPV感染情况比较

对不同年龄组总HPV感染率进行比较，≤44岁组的患者HPV感染率最高（77.8%），≥60岁患者的HPV感染率最低（37.5%），差异有统计学意义（χ2=6.2479，P<0.05）。对不同年龄组HPV单一感染率进行比较，≤44岁组的患者单一HPV感染率最高（72.7%），≥60岁患者的单一HPV感染率最低（31.2%），差异有统计学意义（χ2=6.18，P<0.05）。这一结果提示一种可能，即随着年龄的增加，HPV对宫颈腺癌的致病作用逐渐减弱。每个年龄组均出现1例HPV的联合感染，分别是18/42、16/35、16/42，相对单一HPV感染而言，随着年龄的增加，宫颈腺癌中HPV的联合感染率上升，提示老年宫颈腺癌患者中，HPV的联合感染对宫颈腺癌的发生或起较大作用。见表2。

2.3 不同年龄组患者伴鳞状上皮内瘤变例数及相应HPV感染情况

57例宫颈腺癌患者中腺癌伴鳞状上皮高级别上皮内瘤变12例，伴鳞状上皮低级别上皮内瘤变2例。伴鳞状上皮内瘤变的患者在不同年龄组中的分布及其HPV感染情况见表3。

由表3可知，57例宫颈腺癌中，伴鳞状上皮内瘤变的患者共14例，占24.6%，其中伴鳞状上皮高级上皮内瘤变的有12例，占21.1%，说明宫颈腺癌常伴随有宫颈鳞状上皮内瘤变，尤其是高级别鳞状上皮内瘤变。本研究中伴鳞状上皮内瘤变的腺癌病例所感染的HPV亚型以16、18为主，绝大多数是单一感染，在老年组中出现伴随低危HPV亚型的联合感染。

3 讨论

本研究统计了宫颈腺癌中HPV的感染率，进一步对HPV阳性宫颈腺癌患者的HPV亚型分布特点、不同年龄组HPV感染特点进行了分析。研究结果提示，宫颈腺癌的HPV感染率为54.4%，其中高危HPV感染率为50.9%。在国内外其他研究中，宫颈腺癌的HPV感染率为48%～95%[11-14]。而在《WHO（2014）女性生殖系统肿瘤分类》中，约94%的宫颈腺癌及前驱病变与HPV感染有关[15]。这可能与地区差异及样本量有关。宫颈腺癌的HPV感染率较宫颈鳞状细胞癌低，这可能是由于宫颈腺癌组织学类型多样，有的组织学类型如透明细胞型、中肾管型、胃型的宫颈腺癌与HPV感染无关[16-17]。因此，HPV检测对于HPV阳性的腺癌早期诊断可能有用，但是对HPV阴性腺癌的早期诊断就可能需要其他检测技术作为补充。

宫颈鳞状细胞癌由HPV16感染引起，而宫颈腺癌多由HPV18引起[18]。本研究收集的31例HPV阳性宫颈腺癌患者中，检测出8种HPV亚型（16/18/11/42/45/35/68/52），其中高危HPV 6种，高危HPV占87.1%（27/31）。感染的HPV亚型以16、18两型多见，其中，感染HPV18亚型的病例比感染HPV16亚型的病例多5例。这与王文鹏等[18]的研究相符。HPV的联合感染在宫颈腺癌中并不少见，但是联合感染的HPV类型及相关因素仍不清楚。Dong等[19]收集了718例宫颈腺癌病例，在该研究中HPV在宫颈腺癌中的联合感染率是8.4%，不同地区存在差异（2.2%～12.5%），并指出所有多重感染中的88.3%是两种亚型HPV的联合感染，多含HPV16、18。本研究中31例HPV感染病例多为单一感染，联合感染共3例，分别为HPV18/42、HPV16/35、HPV16/42联合感染，这3例联合感染均有高危HPV的参与。联合感染率为9.7%，这与Dong等[19]研究相近。发现某个地区常见的HPV亚型不仅有助于宫颈癌筛查，还将有助于研发针对不同地区、不同HPV亚型的特异HPV疫苗，从而有效降低HPV感染率。

Van等[3]的研究中指出宫颈原位腺癌及浸润性腺癌的发病率上升，主要以年轻患者增加为主。为探讨HPV、宫颈腺癌与患者年龄的关系，本研究还对57例宫颈腺癌患者不同年龄组的HPV总感染率及HPV单一感染率进行比较。结果显示，中青年患者的HPV感染率明显高于老年患者，差异有统计学意义。这一结果提示，随着年龄的增加，HPV对宫颈腺癌的致病作用逐渐减弱。每个年龄组都出现了1例HPV的联合感染，分别是18/42、16/35、16/42，相对单一HPV感染而言，随着年龄的增加，宫颈腺癌中HPV的联合感染率上升，提示老年宫颈腺癌患者中，HPV的联合感染对宫颈腺癌的发生或起较大作用。

此外，本研究还统计了57例宫颈腺癌患者伴发宫颈鳞状上皮内瘤变的病例，并结合年龄分组进行分析，结果显示，宫颈腺癌常伴随有宫颈鳞状上皮内瘤变，尤其是高级别鳞状上皮内瘤变，伴发病例所感染的HPV亚型以16、18为主，绝大多数是单一感染，在老年组中出现了伴随低危HPV亚型的联合感染。这提示临床医师及病理诊断医师在工作中对有高级别宫颈鳞状上皮内瘤变患者，特别是中青年患者，需警惕其是否伴發宫颈腺癌及其前驱病变，以防漏诊。

综上所示，宫颈腺癌与HPV感染有关、以HPV18亚型感染为主，HPV的感染与年龄相关，主要影响中青年患者。降低女性，尤其是年轻女性的HPV感染率，将对降低宫颈腺癌的发病率及死亡率起重要作用。此外，对不同地区HPV感染亚型分布的研究或有助于特异HPV疫苗的研发。本研究中宫颈腺癌样本较少，若要明确本地区的宫颈腺癌HPV感染的总体分布，还需多机构联合，扩大样本数量。

宫颈腺癌的诊断需与子宫内膜腺癌累犯宫颈相鉴别。若宫颈腺癌累犯宫旁组织或附件的话还需与恶性间皮瘤及附件上皮性癌鉴别，其中与恶性间皮瘤的鉴别对宫颈腺癌晚期不适合手术的患者而言尤为重要。与同期宫颈鳞状细胞癌相比，宫颈腺癌的预后更差，因此，早期诊断尤为重要。而宫颈腺癌由于其组织学类型多样、发病较隐匿、常规TCT筛查不敏感、有时镜下形态不典型等原因，使对该疾病的早期诊断成为一种挑战[20]。联合应用HPV及液基细胞学（TCT）等筛查方法并结合阴道镜活检将有助于宫颈腺癌的早期诊断及早期治疗，降低宫颈腺癌的死亡率。

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（收稿日期：2020-03-20）

[基金项目] 浙江省宁波市自然科学基金项目（2017A610159）