赖脯胰岛素联合二甲双胍在2型糖尿病短期胰岛素强化治疗后的应用随访

倪林　叶蕾　车惠琴　王菲菲

[摘要] 目的 探討赖脯胰岛素联合二甲双胍应用于2型糖尿病（T2DM）短期胰岛素强化治疗后的价值。 方法 前瞻性选取湖州市第一人民医院2018年5月～2019年6月收治的初诊T2DM患者133例接受短期胰岛素强化治疗，126例治疗后血糖达标，采用随机数字表法分为对照组（63例）与观察组（63例），对照组采用饮食运动治疗，观察组采用赖脯胰岛素联合二甲双胍治疗，对两组患者维持治疗前、随访1个月、3个月、6个月的血糖控制效果、β细胞功能情况与不良反应发生情况进行比较。 结果 维持治疗前、1个月后两组患者血糖控制效果数据比较，差异均无统计学意义（P>0.05），3个月后观察组LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），6个月后观察组TG、LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;维持治疗前两组患者β细胞功能比较，差异无统计学意义（P>0.05），1个月后观察组HOMA-β水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），3个月、6个月后观察组HOMA-IR水平明显低于对照组，HOMA-β水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组发生低血糖反应3例、皮肤瘙痒2例，观察组发生低血糖反应1例，不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 T2DM患者短期胰岛素强化治疗后采用赖脯胰岛素联合二甲双胍进行维持治疗可有效控制血糖、改善胰岛素敏感、逆转β细胞功能。

[关键词] 赖脯胰岛素注射液;二甲双胍;2型糖尿病;维持治疗

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）25-0050-04

Follow-up of insulin lispro combined with metformin in patients with type 2 diabetes after short-term insulin intensive treatment

NI Lin   YE Lei   CHE Huiqin   WANG Feifei

Department of Endocrinology， Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China

[Abstract] Objective To explore the value of insulin lispro combined with metformin after short-term intensive insulin therapy for type 2 diabetes（T2DM）. Methods A total of 133 patients with newly diagnosed T2DM who were admitted to the Huzhou First People's Hospital from May 2018 to June 2019 were prospectively selected and were ttreated with short-term intensive insulin therapy. 126 patients achieved standard blood glucose level after treatment. They were divided into a control group（n=63） and an observation group（n=63）. The control group was treated with diet and exercise therapy. The observation group was treated with insulin lispro combined with metformin. The blood glucose control effect， β cell function and adverse reactions between the two groups were compared before maintenance treatment， at 1， 3， and 6 months follow-up. Results Before and after 1 month of the maintenance treatment， there was no significant difference in blood glucose control effect between the two groups（P>0.05）. After 3 months， the levels of LDL-C， FPG， 2 hPG and HbA1c in the observation group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The TG， LDL-C， FPG， 2 hPG and HbA1c in the observation group were lower than those of the control group after 6 months， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There were no statistically significant differences in the function of β cells between the two groups before maintenance treatment（P>0.05）. The HOMA-β level in the observation group was higher than that in the control group after 1 month， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 3-months， 6-months follow-up， the level of HOMA-IR was significantly lower than that of the control group， and the level of HOMA-β was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There were 3 cases of hypoglycemic reaction and 2 cases of skin itching in the control group， and 1 case of hypoglycemia in the observation group. And the difference in incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion After short-term intensive insulin therapy in T2DM patients， maintenance therapy with insulin lispro combined with metformin can effectively control blood glucose， improve insulin sensitivity， and reverse β cell function.

[Key words] Insulin lispro injection; Metformin; Type 2 diabetes; Maintenance treatment

流行病学研究表明，中国糖尿病患病率逐年上升，截止2013年，中国18岁及以上人群糖尿病患病率高达10.4%，位居全球第一，且仍有63%的糖尿病患者未得到确诊[1]。随着我国对2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）筛查技术的不断提升及人们保健意识的增高，我国T2DM患者检出率逐渐提升，大部分患者在接受短期胰岛素强化治疗后血糖达标[2]。但目前研究主要关注T2DM患者临床治疗方面，而忽视了血糖达标后维持治疗的重要作用，T2DM目前尚无彻底治愈方法，患者通过短期胰岛素强化治疗后血糖达标，在出院后需长期用药控制血糖，但患者自我管理能力缺乏会导致部分患者用药依从性下降，漏服甚至停药可能引发病情反复，给患者日常生活带来极大影响。目前针对T2DM患者维持治疗，尚未出台明确指南或意见，因此，笔者通过探究采用赖脯胰岛素联合二甲双胍在T2DM短期胰岛素强化治疗后的应用价值，旨在为T2DM患者维持治疗提供科学理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取湖州市第一人民医院2018年5月～2019年6月收治的初诊T2DM患者133例为本次研究对象，133例患者中男72例，女61例，平均年龄（58.33±5.45）岁，平均体质量指数（Body mass index，BMI）（25.31±3.52）kg/m2，平均空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）（10.28±2.63）mmol/L，平均餐后2 h血糖（2-hour plasma glucose，2 hPG）（14.15±4.33）mmol/L。短期胰岛素强化治疗后126例患者血糖达标，达标率94.74%，采用随机数字表法将126例患者分为对照组（63例）与观察组（63例），两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：（1）2型糖尿病诊断参考《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中相关标准;（2）于我院初诊，未接受过降糖治疗，接受短期胰岛素治疗方案，承诺完成后续随访者;（3）签署相关知情同意书。排除标准：（1）伴急性、慢性并发症者;（2）伴肝、心、肾等脏器疾病或内分泌系统疾病者;（3）处于妊娠期、哺乳期妇女;（4）存在精神或沟通障碍，无法理解研究性质与配合相关行为者;（5）无法取得有效随访或判断无法完成本次研究者。本次研究经我院医学伦理委员会批准开展，患者均知情自愿参与，签署了相关知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 短期胰岛素强化治疗  133例T2DM均接受短期胰岛素强化治疗，胰岛素泵：美国MiniMed712型（由美国EWS公司生产），赖脯胰岛素注射液（优泌乐）（由礼来苏州制药有限公司生产，批号：D014241），初始剂量0.3～0.5 IU/kg/d，计算24 h总用量，其中50%为基础量，剩余量平均分为三等份作为三餐前大剂量。监测血糖（8次/d），根据血糖变化实际情况调整胰岛素剂量，治疗时间7～15 d，血糖控制目标：2 hPG≤10.0 mmol/L，FPG：3.9～7.0 mmol/L，糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）<6.5%。血糖监测指标：FPG、2 hPG、HbA1c，采集晨时空腹静脉血5 mL，采用葡萄糖氧化酶法进行测定。

1.2.2 对照组  对照组采用饮食运动治疗，碳水化合物占总热量50%～60%，蛋白质15%～20%，脂肪30%，保持每周至少150 min中等强度及以上有氧运动，如每天30 min慢跑、骑自行车等，5次/周。饮食运动治疗期间不服用任何降糖、降脂类药物。

1.2.3 观察组  观察组采用赖脯胰岛素联合二甲双胍治疗，优泌乐（由礼来苏州制药有限公司生产，批号：D014241），剂量为强化治疗总剂量50%，睡前注射1次;二甲双胍缓释片（由深圳市中联制药有限公司生产，批号：191027302）500 mg/次，3次/d。嘱咐患者治疗期间应减轻体重、戒酒等。对两组患者均进行为期6个月的随访。

1.3 观察指标

对两组患者维持治疗前、随访1个月、3个月、6个月的血糖控制效果，β细胞功能情况及不良反应进行比较，血糖控制效果：血脂谱（三酰甘油（Triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、BMI、FBG、2 hPG、HbA1c;TG采用酶法检测，HDL-C、LDL-C采用超速离心法检测。β细胞功能情况[4]：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPG×空腹胰岛素/22.5，HOMA-β细胞功能指数（HOMA-β）=20×空腹胰岛素/（FPG-3.5）;空腹胰岛素采用ELISA法检测。不良反应：低血糖反应、皮肤瘙痒发生情况。

1.4 统计学方法

本次研究获得数据采用SPSS19.0统计学软件进行处理，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，多组计量资料组内比较采用F检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者维持治疗前后血糖控制情况比较

维持治疗前、1个月后两组患者数据比较，差异均无统计学意义（P>0.05），3个月后观察组LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c水平低于對照组，差异有统计学意义（P<0.05），6个月后观察组TG、LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组维持治疗前后β细胞功能情况比较

维持治疗前两组患者β细胞功能比较，差异无统计学意义（P>0.05），1个月后观察组HOMA-β水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），3个月、6个月后观察组HOMA-IR水平明显低于对照组，HOMA-β水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组不良反应发生情况比较

对照组发生低血糖反应3例，血糖监测结果显示>3.9 mmol/L，均无全身乏力、面色苍白等典型症状，未加以处理，1周后自行消失;皮肤瘙痒2例，患者采用弱碱性沐浴露洗澡（2次/d），1周后自行消失。观察组发生低血糖1例，为患者未按照医嘱用药所致，恢复医嘱用药后消失;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.800，P=0.094）。

3 讨论

T2DM病理生理学特征为胰岛素抵抗伴随胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌相对减少或减少[4-5]。随着我国城市化、老龄化、超重或肥胖、遗传易感性等因素影响，我国T2DM患病率逐年升高;T2DM三级预防中明确表示，针对新诊断、年轻、无并发症的T2DM患者应给予严格血糖控制[6]。本研究也认为，严格血糖控制为T2DM治疗主要目标。当前临床研究重点主要集中于T2DM短期强化治疗后的药物选择，Chen等[7]对短期强化治疗后的初诊T2DM患者分为胰岛素（NPH）治疗与口服降糖药（二甲双胍与达美康缓释片）治疗，结果显示胰岛素治疗组血糖控制、胰岛β细胞功能改善均优于口服降糖药物组;Cheng等[8]则比较了甘精胰岛素与二甲双胍在强化治疗后的应用效果，6个月后两组血糖控制、胰岛素分泌功能、胰岛β细胞功能等比较，差异均无统计学意义。目前针对T2DM短期胰岛素强化治疗后采用何种药物进行维持治疗，尚未出台明确指南或意见，因此，笔者通过探究采用赖脯胰岛素联合二甲雙胍在T2DM短期胰岛素强化治疗后的应用价值，旨在为T2DM患者维持治疗提供科学理论依据。

本研究结果发现，维持治疗前、1个月后两组患者TG、HDL-C、LDL-C、BMI、FBG、2 hPG、HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05），认为短期胰岛素强化治疗可有效改善T2DM患者血糖水平，且可持续强化治疗有益性，而对照组饮食运动疗法也是达到了血糖控制目的。吴延莉等[9]研究报道也指出，饮食与运动干预模式能有效控制T2DM患者血糖水平。3个月后观察组LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c水平低于对照组，6个月后观察组TG、LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示赖脯胰岛素联合二甲双胍进行维持治疗可有效控制T2DM患者血糖水平。赖脯胰岛素皮下注射后期作用维持时间长达24 h，且血药浓度稳定，无峰值现象[10-11]，可有效抑制机体肝糖原的输出并对两餐、夜间患者血糖水平进行抑制，改善患者内皮细胞功能与血浆游离脂肪酸水平[12]。二甲双胍为T2DM临床治疗一线用药，具有良好降糖、改善胰岛素抵抗、调节脂肪代谢等作用，联合应用可稳定T2DM患者餐后血糖，从而使机体血糖始终处于良好控制状态，有益于β细胞功能的改善与逆转[13-15]。同时，研究发现[16-17]，二甲双胍可保护受损血管内皮细胞，改善血管内皮功能，减轻炎性状态，有助于维持血脂稳定。本研究认为对照组3个月、6个月后血糖控制情况较观察组差，一方面为对照组饮食运动疗法依从性下降，未按质保量完成;另一方面可能与短期强化胰岛素治疗后持续有益性下降并消失相关。

本研究结果显示，两组患者维持治疗1个月后HOMA-IR水平比较，差异无统计学意义，对照组HOMA-β水平低于观察组，考虑与短期胰岛素强化治疗可改善初诊2型糖尿病患者胰岛素分泌功能与降低胰岛素抵抗相关，Kramer等[18]研究报道亦证实此观点。而3个月、6个月后观察组HOMA-IR水平明显低于对照组，HOMA-β水平明显高于对照组，差异有统计学意义，提示赖脯胰岛素联合二甲双胍用于2型糖尿病强化治疗后维持治疗可改善胰岛素敏感，逆转β细胞功能。刁辉钦等[19]研究发现，胰岛素联合二甲双胍可有效控制糖尿病患者血糖水平，同时有利于胰岛功能的恢复;宋鸿碧等[20]研究发现，二甲双胍联合胰岛素泵皮下注射治疗妊娠期糖尿病，可有效控制血糖，减少并发症，且能降低血清YKL-40 水平，升高Irisin 水平，改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能。

本研究中对照组发生低血糖反应3例、皮肤瘙痒2例，与饮食运动疗法相关，但经过对症处理后均得到有效改善。本次研究认为，T2DM患者短期胰岛素强化治疗后采用赖脯胰岛素联合二甲双胍进行维持治疗可有效控制血糖、改善胰岛素敏感、逆转β细胞功能。但饮食运动疗法作为绿色疗法，患者在自我管理能力强的条件下是否可达到同观察组药物治疗效果，后期可针对此方面进行进一步研究论证。

[参考文献]

[1] 江波，邹大进，马向华，等. 生酮饮食干预2型糖尿病中国专家共识（2019年版）[J].全科医学临床与教育，2019，17（4）：291-295.

[2] 中华医学会糖尿病学分会. 中国血糖监测临床应用指南（2015年版）[J]. 糖尿病临床，2016，10（5）：205-218.

[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中华糖尿病杂志，2018，10（1）：4-67.

[4] 郝齐志，曹辉，王卫民，等. PCOS患者胰岛素敏感性、β细胞功能与体脂的关系[J]. 中华内分泌代谢杂志，2019，35（10）：864-866.

[5] 刘晓妮，王颖，李桃桃，等. 2型糖尿病合并代谢综合征患者胰岛素抵抗指数与慢性炎症指标相关性研究[J]. 检验医学，2019，34（9）：826-830.

[6] 张小倩，姜天，高玲玲，等. 《中国2型糖尿病自我管理处方专家共识（2017年版）》解读[J]. 中国全科医学，2018，21（18）：2152-2155.

[7] Chen A，Huang Z，Wan X，et al. Attitudes toward diabetes affect maintenance of Drug-Free Remission in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes After Short-Term Continuous Subcutaneous Insulin Infusion Treatment[J]. Diabetes Care，2012，35（3）：474-481.

[8] Cheng Q，Yang S，Zhao C，et al. Efficacy of metformin-based oral antidiabetic drugs is not inferior to insulin glargine in newly diagnosed type 2 diabetic patients with severe hyperglycemia after short-term intensive insulin therapy[J]. J Diabetes，2015，7（2）：182-191.

[9] 吴延莉，马吉祥，韩晓燕，等. 北京市社区糖尿病患者饮食和运动干预效果评价[J]. 中国慢性病预防与控制，2018，26（10）：752-755.

[10] 林旋，郎江明，魏爱生，等. 精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液对2型糖尿病患者糖代谢与免疫功能的影响及其炎症机制研究[J]. 中国生化药物杂志，2015，（4）：144-146，150.

[11] 祝之明，路宗师. 胰岛素：2型糖尿病的友或敌？[J]. 第三军医大学学报，2019，41（19）：1818-1822.

[12] 田雪品，翟铁，郝凤杰，等. 睡前基础胰岛素联合口服降糖药物在2型糖尿病患者强化治疗后的应用分析[J].检验医学与临床，2017，14（11）：1531-1533.

[13] 曾晓会，卓俊城，谢凯枫，等. 二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病大鼠的代谢组学研究[J]. 中国药理学通报，2019， 35（9）：1212-1220.

[14] 刘率男，刘泉，孙素娟，等. 二甲双胍对2型糖尿病KKAy小鼠胰岛β细胞功能的影响及初步作用机制探讨[J]. 药学学报，2014，49（11）：1554-1562.

[15] 段万星，陈科，薛梦雯，等. 二甲双胍通过激活胰腺癌细胞AMPK通路抑制TGF-β1表达[J]. 西安交通大学学报（医学版），2019，40（4）：506-511.

[16] 秦小杰，马鑫，尤文军，等. 格列齐特联合二甲双胍对老年2型糖尿病血液流变学、血管内皮功能和血脂的影响[J]. 中国老年学杂志，2018，38（22）：5434-5437.

[17] 杨叶，王肖依，康冬禹，等. 二甲双胍治疗抗精神病药物引起的血脂异常：两项随机、安慰剂的对照研究[J]. 中南大学学报（医学版），2019，44（10）：1128-1136.

[18] Kramer CK，Zinman B，Retnakaran R. Short-term intensive in-sulin therapy in type 2 diabetes mellitus：A systematic review and meta analysis[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2013，1（1）：28-34.

[19] 刁辉钦，钟敏，刘振超，等. 胰島素联合二甲双胍对糖尿病患者血糖水平及胰岛功能的影响[J]. 北方药学，2019， 16（9）：70-71.

[20] 宋鸿碧，徐飏，曹婷，等. 二甲双胍联合胰岛素泵治疗妊娠期糖尿病及对血清YKL-40、Irisin水平的影响[J]. 中国现代医学杂志，2018，28（34）：54-59.

（收稿日期：2020-03-18）

[基金项目] 浙江省科技计划项目（2016C33217）