改良VTD方案治疗老年多发性骨髓瘤的临床疗效及对血清TPO和IL-6水平的影响

钟龙，姚福生

(安庆市立医院血液内科,安徽 安庆 246000)

多发性骨髓瘤为浆细胞恶性增殖性疾病，多发于65岁以上的老年男性[1]。近年来随着新型药物的研发及治疗技术的发展，患者的生存期及生存质量大大提高[2]。其中最重要的药物之一为新型蛋白酶体抑制剂硼替佐米，该药自2003年问世以来，在老年多发性骨髓瘤患者中取得了良好的疗效，2007年被纳入美国国立综合癌症网络指南作为多发性骨髓瘤患者的一线用药推荐使用[3]。含硼替佐米的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案是多发性骨髓瘤患者常用的化疗方案之一，其中沙利度胺为谷氨酸衍生物，具有抑制血管生成、调节免疫及抗肿瘤作用，地塞米松作为临床常用的糖皮质激素类药物，具有抗炎及免疫抑制的作用，可减轻原发免疫反应的扩展。硼替佐米与沙利度胺和地塞米松联用可减轻其自身耐药性[4]，在老年多发性骨髓瘤患者中取得良好疗效[5-6]。但是标准疗法的VTD方案，患者易出现周围神经病变的不良反应，适当调整硼替佐米的给药方式对降低周围神经病变的发生率有一定作用[7-9]。本研究采用改良VTD方案治疗老年多发性骨髓瘤患者取得了一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年9月至2018年9月安庆市立医院血液内科收治的100例老年多发性骨髓瘤患者作为研究对象。纳入标准：①明确诊断为多发性骨髓瘤，年龄≥65岁；②经研究评估适合使用VTD及改良VTD方案治疗的患者。排除标准：①预计生存期较短的患者；②合并其他严重疾病，经医师评估不适合入组的患者；③预计依从性差，不能配合完成随访的患者；④已知对方案中需使用的药物或其配料过敏者。上述患者采用随机数字法分为观察组和对照组，各50例。本研究已通过安庆市立医院伦理委员会审核批准，患者均签署了知情同意书。

1.2治疗方法 对照组患者采用传统VTD方案给药，给药方案如下：硼替佐米(西安杨森制药有限公司生产，批号：2015-09-11FIZSR01)1.3 mg/m2，第1、4、8、11天静脉注射；沙利度胺(常州制药厂有限公司生产，批号：15072225)100～200 mg/d，睡前口服；地塞米松(辰欣药业股份有限公司生产，批号：110315203)20～40 mg/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天时静脉输注，每21天为1个疗程。观察组采用改良VTD方案给药，给药方案如下：硼替佐米1.6 mg/m2，第1、8、15天时静脉注射；沙利度胺100～200 mg/d，睡前口服；地塞米松20～40 mg/d，第1～2、8～9、15～16天时静脉输注，每28天为1个疗程。两组患者均规律治疗4～6个疗程。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 按照国际骨髓瘤工作组反应标准进行评价[10]，包活完全缓解、部分缓解、轻度缓解、疾病稳定、疾病进展，总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数+轻度缓解例数)/总例数×100%。

1.3.2血小板生成素(thrombopoietin,TPO)及白细胞介素-6(interleukin-6)测定 所有患者治疗前及治疗后各抽取5 mL外周静脉血，加入129 mmol/L枸橼酸钠抗凝处理，4 ℃下以离心半径10 cm，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用MULTI SKAN MK3 全自动酶标仪(美国 Thermo Fisher公司)进行测量。

1.3.3不良反应 记录从患者开始治疗至随访结束或死亡期间的不良反应，包括血液系统不良反应、胃肠道不良反应、肝肾功能损害及神经系统损害等。

1.3.4随访分析 所有患者随访至末次治疗后36个月或死亡，随访方式包括门诊复查、电话随访等。比较两组患者无进展期(从接受治疗开始到观察到疾病进展之间的时间)及总生存期(从随机化分组开始至因任何原因引起死亡的时间)。

2 结 果

2.1两组患者一般资料比较 观察组患者随访脱落2例，各种原因未能完成治疗者3例，最终纳入45例。对照组患者随访脱落3例，未能完成治疗者5例，最终纳入42例。两组患者性别、年龄、治疗类型、免疫分型、Durie-Salmon分期、国际分期系统分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组患者治疗效果比较 观察组患者治疗的总有效率为68.89%(31/45)，对照组为71.42%(30/42)，两组总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.067，P=0.796)，两组化疗效果比较差异无统计学意义(Z=0.536,P=0.592)，见表2。

2.3两组患者治疗前后血清TPO和IL-6比较 治疗前后血清TPO、IL-6的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间TPO、IL-6的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；血清TPO、IL-6 治疗前后与组间存在交互作用，两组治疗前后血清TPO、IL-6水平的变化幅度不同，观察组降低幅度大于对照组(P<0.01)，见表3。

2.4两组患者不良反应发生情况比较 两组血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、感染、疲劳乏力、血栓、胃肠道反应、心脏毒性、肝肾功能损害的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组周围神经病变发生率明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表1 两组老年多发性骨髓瘤患者一般资料比较

表2 两组老年多发性骨髓瘤患者治疗效果比较 (例)

表3 两组老年多发性骨髓瘤患者治疗前后血清TPO和IL-6变化

表4 两组老年多发性骨髓瘤患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

2.5两组患者中位总生存期及中位无进展生存期比较 观察组患者中位总生存期时间为18个月(5～36个月)，对照组为20个月(4～36个月)，两组生存曲线比较差异无统计学意义(χ2=0.542,P=0.462)，见图1；观察组患者中位无进展生存期时间为16个月(3～36个月)，对照组为19个月(4～36个月)，两组生存曲线比较差异无统计学意义(χ2=0.731,P=0.392)，见图2。

图1 两组患者总生存期比较

图2 两组患者无进展生存期比较

3 讨 论

多发性骨髓瘤作为老年患者血液系统的常见疾病，传统化疗方法如长春新碱+阿霉素+地塞米松、美法仑+泼尼松等治疗效果欠佳，患者的无进展生存期及中位生存期较短，生存质量较差[11]。硼替佐米作为新型26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，可通过抑制多种肿瘤信号转导通路降低肿瘤活性，促进肿瘤细胞凋亡，对多发性骨髓瘤患者显示出了较好的疗效，还可增加放疗的敏感性[12]。VTD方案可通过调节机体免疫、抗血管生成、改善骨髓微环境、抑制细胞因子、促进肿瘤细胞凋亡等作用，在老年多发性骨髓瘤患者中显示出较好的疗效，极大地延长了患者的无进展生存期及总生存期，改善患者生存质量[13-14]。但由于部分患者在治疗过程中发生不良反应而停止治疗，其中发生率最高的为周围神经病变，主要表现为患者双手或双脚麻木，影响生活质量[15]。故在保证治疗效果的基础上，降低不良反应的发生率及严重程度，对提高老年多发性骨髓瘤患者治疗依从性及治疗效果具有重要意义。

研究表明，改变硼替佐米的给药方法、给药剂量及给药周期等，如静脉注射改为皮下注射，给药周期由每周两次改为每周一次等，可以在保证总反应率的基础上降低周围神经病变的发生率[16]。本研究在相关报道的基础上，将硼替佐米的单次给药剂量设置为1.6 mg/m2，在每周期的第1、8、15天给药，取得了与上述试验相似的结果。本研究结果显示，观察组患者周围神经病变发生率低于对照组，说明延长硼替佐米的给药间隔，降低每周期的给药总量(5.2 mg/m2降至4.8 mg/m2)可减少患者周围神经病变的发生，与Reeder等[17]的研究结果一致。在Mateos等[18]的研究中，给予老年初治的多发性骨髓瘤患者含硼替佐米的治疗方案，硼替佐米、美法仑联合泼尼松或硼替佐米、沙利度胺联合泼尼松组的患者客观缓解率均可达到80%以上。本研究中，观察组总有效率为68.89%，略低于上述试验，可能与纳入患者的年龄、分期等因素相关，但是两组患者的总有效率比较差异无统计学意义。本研究中观察组患者的总生存期中位和无进展生存期分别为18个月和16个月，与对照组比较差异无统计学意义，说明硼替佐米改良方案对患者的生存获益与标准疗法相当，且降低每周期的给药总量可减轻患者的经济负担。

多发性骨髓瘤的发生发展与骨髓造血微环境关系密切，在多发性骨髓瘤患者中，造血功能减退，免疫抑制因子、免疫细胞水平升高[19]。TPO为造血的重要调控因子，主要产生于肝脏、肾脏、脾脏及骨髓等，在体内通过与促血小板生成素受体结合，调控巨核细胞的增殖分化并影响血小板生成。研究表明，在骨髓瘤患者中，TPO高表达可促进肿瘤的发生发展[20]，且在一定程度上可判断肿瘤的分期及评估抗肿瘤治疗的疗效[21]。IL-6作为免疫抑制因子网络中重要的组成成分，其水平与骨髓瘤患者的肾功能损害有一定相关性，并可刺激TPO生成[22]。研究表明，在多发性骨髓瘤患者中TPO及IL-6呈显著高表达，使用硼替佐米后，可显著降低多发性骨髓瘤患者TPO及TL-6的表达水平[23]。硼替佐米作为26S蛋白酶体抑制剂，可通过抑制核因子κB活性发挥抗肿瘤活性，IL-6作为核因子κB信号通路的重要组成部分可间接抑制IL-6的表达[24]。本研究结果显示，观察组血清TPO、IL-6低于对照组(P<0.01)，与上述研究结果一致，说明改良VTD通过抑制TPO和IL-6水平改善患者疾病进展，但具体机制及与患者生存获益的相关性仍需进一步大样本试验证明。

综上所述，改良VTD方案应用于老年多发性骨髓瘤患者与标准疗法的化疗效果相当，且可降低血清TPO和IL-6水平并减少患者周围神经病变。但是由于本研究样本量有限，且不良反应判断主观因素占比较大，尚需大样本的前瞻性随机试验研究证明改良VTD的优越性。