外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值在维持性血液透析合并脑出血患者预后中的预测价值

蒋甘孺，金彬彬，张明珠，刘亚，李胜开

(1.徐州医科大学附属医院肾内科，江苏 徐州 221000； 2.徐州医科大学，江苏 徐州 221000)

慢性肾脏病是一种常见的肾脏疾病，最终可进展为终末期肾病，此时几乎均可伴随神经系统并发症，严重影响患者的生存及生活质量[1]。血液透析是终末期肾病患者的主要替代治疗方法之一。虽然透析技术的改善延长了患者的寿命[2]，但仍有5.6%～11%的维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者死于脑血管意外[3]。有研究指出，MHD合并脑出血的风险是正常人的6倍，其中大约35%的患者可出现短期死亡[4-5]。炎症反应在脑出血的发生发展及预后方面发挥着重要作用，相关研究指出早期过度激活的炎症反应可导致患者预后不良[6-8]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作为新型、简单便捷的全身系统炎症指标，在终末期肾病、脑卒中、肿瘤等疾病中的临床价值已被肯定[9]。但在MHD这类特殊群体中，有关NLR的临床研究相对较少。本研究主要分析NLR在MHD合并脑出血患者预后方面的临床应用价值，以期为患者的临床诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2015年1月至2019年5月徐州医科大学附属医院收治的56例MHD合并脑出血患者的临床资料，其中男27例，女29例，年龄24～78岁，平均(54±12)岁。脑出血符合《中国脑出血诊治指南(2014)》[10]的诊断标准。根据第3个月改良Rankin量表[11]评分将患者分为预后良好组(<3分)(n=21)和预后不良组(≥3分,死亡计入预后不良)(n=35)。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：年龄≥18岁；透析龄≥3个月；每周透析2～3次；每次透析时间2～4 h；脑出血患者均经头颅CT证实。排除标准：外伤、脑部恶性肿瘤所致的颅内出血；蛛网膜下腔出血；凝血功能障碍；伴发其他恶性肿瘤；近1个月内应用激素、免疫抑制剂、抗菌药物者；近期存在影响白细胞的因素(如急慢性感染、肝炎、结核感染、自身免疫性疾病)；临床资料不完善者。

1.3治疗方法 患者均采用Fresenius 4008S血液透析滤过机治疗，采用标准碳酸氢钠透析液，透析液流量为500 mL/min，透析血流量为200～300 mL/min，透析温度恒定于37 ℃，透析液K+2.0～3.0 mmol/L，每次超滤量以达到干体重为目标，根据凝血功能情况采用普通肝素或低分子肝素抗凝治疗。脑出血患者予以降颅压、控制血压、改善脑部微循环等对症支持治疗；有手术指征的患者予以手术处理。

1.4检查方法 两组患者均进行血常规、血液生化和凝血功能的检查。记录血常规中的血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数、高敏C反应蛋白(high sensitive-C reactive protein，hs-CRP)；计算NLR和血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)。生化指标中记录低密度脂蛋白胆固醇、白蛋白、血肌酐、胱抑素C等。凝血功能记录凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。

所有患者采用Lightspeed 16螺旋CT机(美国GE 公司)行头颅检查，扫描参数：120 kV、230 mAs，层厚、层距均为5 mm。记录患者出血部位、出血量(根据文献[12]计算血肿体积=π/6×abc×k,其中a为血肿最大层面的长径，b为最大的宽径，c为层数，k为每层厚度)、是否破入脑室等。同时记录患者入院时平均动脉压(舒张压+1/3脉压)、入院格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)。

2 结 果

2.1两组患者基线资料比较 两组患者性别、年龄、透析龄、透析通路、肾病原发病、用药史、既往病史比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组MHD合并脑出血患者基线资料比较

2.2两组患者实验室及器械检查结果比较 预后不良组入院GCS评分、血红蛋白、白蛋白低于预后良好组(P<0.05)，白细胞计数、NLR、PLR、hs-CRP、出血量均高于预后良好组(P<0.05)，两组其他指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组MHD合并脑出血患者实验室及器械检查结果比较

2.3影响MHD合并脑出血患者预后的多因素分析 将单因素分析差异有统计学意义的指标作为自变量，以是否出现不良预后作为因变量进行非条件二元Logistic回归分析，纳入标准α=0.10，剔除标准α=0.05。因NLR与PLR、出血量与GCS存在多重共线性问题，所以选择NLR、出血量纳入回归方程。结果显示，NLR为影响患者预后的独立危险因素，血红蛋白为影响患者预后的保护因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响MHD合并脑出血患者预后的多因素Logistic回归分析

2.4炎症指标预测MHD合并脑出血患者预后的ROC曲线分析 使用ROC曲线判断各炎症指标(白细胞计数、NLR、PLR、hs-CRP)对MHD合并脑出血患者预后的预测价值，结果显示，白细胞计数、NLR、PLR、hs-CRP预测患者预后的曲线下面积分别为0.677、0.819、0.748、0.673(均P<0.05)。见表4、图1。

表4 炎症指标预测MHD合并脑出血患者预后的ROC曲线分析

3 讨 论

MHD合并脑出血患者的死亡率较单纯脑出血患者高约3倍[13]。脑出血发生时，血肿的形成以及扩大导致脑组织连续性破坏是原发性脑损伤的主要原因；同时由炎症细胞和炎症介质诱导的级联反应引起的继发性脑损伤也在疾病的进展及其预后方面起关键作用[14]。目前越来越多的研究开始关注炎症反应带来的继发性脑损伤，如相关动物研究模型表明，脑损伤发生的数小时内促炎症介质较前明显增加，提示高炎症状态与急性期脑损伤发展密切相关[15]。炎症反应在脑出血进展中发挥重要作用，NLR作为一种全身炎症状态指标，与脑出血患者短期的不良预后以及死亡率均相关[16-17]，因此可用该指标衡量MHD合并脑出血患者的预后。

MHD：维持性血液透析；WBC:白细胞计数；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR：血小板与淋巴细胞比值；hs-CRP:高敏C反应蛋白；ROC：受试者工作特征曲线

本研究结果显示，预后不良组的NLR水平高于预后良好组(P<0.05)，同时是预后不良的独立危险因素，应用ROC曲线分析NLR与其他炎症指标预测预后的价值，结果显示NLR的预测价值更高(P<0.01)。既往文献指出，NLR能较好地预测脑出血患者的预后[18-19]。其可能涉及的病理机制是在脑水肿演变过程中，中性粒细胞可能是第一个浸润病灶的白细胞亚型，脑损伤程度越高，中性粒细胞侵入该区域的次数越多[20]，中性粒细胞的增加与活动性脑出血的病理进程有关，升高的中性粒细胞可以诱导神经系统毒性，从而触发基膜成分降解、血脑屏障受损和活动性出血的发生,最终引起脑出血患者严重的继发性脑损伤和不良的临床预后[21]。淋巴细胞(尤其是T淋巴细胞)在脑出血的持续炎症中也起关键作用，相关文献报道，调节性T淋巴细胞在脑卒中损伤后发挥抗炎作用，具体机制为抑制细胞凋亡信号转导途径，因此增加脑组织浸润的调节性T淋巴细胞含量可对脑出血产生有益作用，较低的淋巴细胞计数是脑出血患者预后不良的独立危险因素[22]。因此，高水平的NLR与患者的不良预后密切相关。与白细胞介素-6和肿瘤坏死因子等其他炎症标志物不同，NLR具有可重复性强、易获得、廉价等优点。因此，临床上应密切关注该指标的变化，以明确其临床应用价值。

控制脑出血后炎症反应为临床上MHD合并脑出血患者治疗的新思路[23]，但目前只有少数研究分析了类固醇皮质激素对脑出血患者的作用，结果显示对患者死亡率和感染并没有显著影响[15]；免疫炎症抑制治疗能否解决脑出血患者的炎症状态目前仍不明确。本研究结果显示，除NLR外，血红蛋白是影响MHD合并脑出血患者预后的独立保护因素，因此针对该类患者，临床上应在诊疗过程中注意该指标的数值波动，积极纠正贫血状态，以期提高患者预后。

本研究尚存在一定的局限性：①因NLR在脑出血发生中有一定的时间依赖性，本研究选择的血液学指标均在24 h内，期待未来前瞻性、更大样本量的临床研究，将时间细分为不同时间阶段(如发病0～6 h、7～24 h)等，可能对了解疾病的病理机制有一定帮助，从而更进一步指导临床治疗。②关于肾脏原发病诊断的金标准为经皮肾脏穿刺术取得病理证实。由于患病初期未能及时诊治，较多患者入院时已处于肾衰竭期且依从性差，最终肾脏病理检查在本研究中应用率较低。关于原发病的诊断本研究主要根据患者的既往史以及相关的实验室检查结果。

综上所述，MHD患者合并脑出血的发生率高，严重影响患者的生存质量。NLR是简单、便捷、易获得的炎症指标，对于预后有一定的预测价值。因此，临床上可尽早干预高危患者，以期改善患者预后。