CYP2C19基因型在肺癌发病机制及诊疗中的研究进展

沈湘，肖花，熊彬

(西南医科大学附属医院呼吸内二科，四川 泸州 646000)

由于吸烟、大气污染等原因，肺癌已成为中国最常见的肿瘤类型，占肿瘤相关死亡原因的30%[1]。活组织病理检查是肺癌诊断的金标准，但有些患者因不能耐受有创操作、取材部位困难、检查花费高，而未行病理组织活检，限制了其进一步诊疗。大多数肺癌发现时已是Ⅲ～Ⅳ期，无手术机会，且化疗效果有限，Ⅳ期肺癌患者的5年生存率只有4%[2]。因此，提高早期确诊率、改善患者预后是目前肺癌诊疗的重要任务。随着基因检测水平的提高，对精准化、个体化诊疗的要求逐渐受到重视，基因多态性在临床医学和科学研究中的应用逐渐增多。CYP2C19(细胞色素P450)酶是人体的药物代谢酶，如质子泵抑制剂、抗血小板聚集药物等，参与机体物质代谢，包括激活前致癌物为最终致癌物[3]，参与肺癌的发病过程，而不同种族、人群的酶活性具有差异性，临床上个体对底物的反应结局不同，患癌风险亦不同，主要与基因多态性有关。通过检测CYP2C19基因型，可筛查肺癌易感人群，并有助于肺癌的早期确诊。多项研究发现，CYP2C19基因型不仅与肺癌的发生发展有关，还与化疗及靶向药物的清除有关，根据代谢类型进行个体化治疗、指导用药及评估预后，对肿瘤的防治具有重要作用[4-6]。现就CYP2C19基因型在肺癌发病机制、诊断、治疗及预后中的研究进展予以综述。

1 CYP2C19酶与CYP2C19基因型

CYP2C19酶是CYP450酶第二亚家族的重要成员，由人第10号染色体编码，在肝脏中表达含有血红素的蛋白质，是人体重要的药物代谢酶，可催化多种不同化学结构物质的氧化代谢，如奥美拉唑、氯吡格雷、地西泮、普萘洛尔、紫杉醇、环磷酰胺、他克莫司等药物以及烟草等物质在体内的主要代谢过程[7]。CYP2C19酶具有遗传多态性，酶活性存在明显的个体差异，存在50多个等位基因，其中大多数等位基因编码无活性的蛋白质，其酶活性减弱或缺失，影响物质代谢[8]。CYP2C19*1是野生型等位基因，编码的酶活性正常，决定了药物的正常代谢。CYP2C19*2和CYP2C19*3均是变异型等位基因，CYP2C19*2是第5个外显子上第681位碱基发生G→A突变，转录过程初始段丢失一个片段，转录发生错误，使酶丧失活性；CYP2C19*3是第4个外显子上第636位碱基发生G→A突变，将色氨酸密码子转变为终止密码子，使蛋白合成终止过早，结构功能不完整，不能竞争血红蛋白和底物的结合区，导致酶活性减低，这解释了绝大部分中国人群CYP2C19酶对药物代谢能力弱的原因[9]。

2 CYP2C19基因型与肺癌

2.1CYP2C19基因型与肺癌的发生及诊断 恶性肿瘤的发生可能由遗传、环境因素诱导或因DNA复制错误引起，在肺癌致病因素中，基因复制随机错误占1/3，环境因素占2/3左右[17]。与骨肿瘤、睾丸癌相比，环境因素在肺癌发生中的作用更重要，特别是烟草、职业致癌因子、空气污染等常见致癌物的作用，而代谢酶基因型不仅影响基因功能，还可以控制进入身体的环境污染物的致癌力[18]。CYP2C19是肝脏Ⅰ相代谢酶中的重要一员，将底物中的花生四烯酸代谢为具有生物活性的环氧基烯酸，对环境致癌物(苯并芘和亚硝胺等活性DNA结合代谢物)的生物活化起着至关重要的作用。CYP2C19参与某一种肿瘤前致癌物的活化或另一种肿瘤致癌物的代谢灭活，与肿瘤的发生发展密切相关。绝大多数环境致癌物为前致癌物，主要经CYP2C19转化后将无活性的前致癌物转变为有活性的终致癌物，与肿瘤形成的最初发生过程有关。

个体CYP2C19酶的致癌物代谢能力不同，其基因多态性与某些癌症易感性个体差异有关，是个体肿瘤遗传易感性的重要基础。一方面，当CYP2C19酶活性减弱或丧失时，致癌物的体内代谢减慢，导致其在体内堆积，增加了致癌物在体内的暴露量及作用时间，影响了肿瘤细胞的增殖、侵袭，导致癌变的发生可能增加，肿瘤的侵袭性增强[4,19]。另一方面，肺癌的发生不仅与致癌物的代谢减慢有关，还与CYP2C19慢代谢基因型对环境污染物(如烟草、烟雾中的污染物)的解毒能力较低有关[20-21]。其中，CYP2C19慢代谢型与吸烟对肺癌有显著的相互作用，CYP2C19慢代谢型使烟草内的焦油、尼古丁在体内的蓄积时间延长，降低了体内的解毒作用，同时烟草还可影响治疗药物在体内的吸收、分布、清除和排泄，进一步影响了肺癌的治疗及预后。Yan等[22]研究发现，调整吸烟、饮酒、年龄和家族史等混杂因素后，CYP2C19慢代谢型仍是肺癌的一个独立危险因素。由此可见，CYP2C19基因型检测对肺癌诊断具有临床价值。

除烟草等致癌物外，抗真菌药伏立康唑也有致癌风险，其机制也与药物代谢酶相关[23]。伏立康唑是广谱抗真菌药，常用于治疗侵袭性肺曲霉病，在体内主要通过细胞色素P450酶类代谢，其基因多态性影响血浆伏立康唑和伏立康唑N-氧化物的循环水平，与伏立康唑的疗效及其药物相关不良反应有关[24]。Williams和Arron[25]研究发现，在使用伏立康唑抗真菌治疗的肺移植患者中，CYP2C19慢代谢者的血浆伏立康唑水平更高，伏立康唑与伏立康唑N-氧化物的比值更大，氟康唑相关肺鳞癌的发生率更高，表明CYP2C19慢代谢型通过提高血浆药物水平及增加药物作用时间使患癌风险增大，在肺癌发生发展中起重要作用。Wang等[26]对11 554份肺癌等恶性肿瘤病例和16 592名健康对照人群的相关数据进行Meta分析显示，在CYP2C19各代谢型中，亚洲人群的CYP2C19慢代谢型最有可能导致癌症易感性。可通过检测CYP2C19基因型，辅助诊断肺癌，减少有创操作风险，节约住院费用。由于亚洲CYP2C19慢代谢者的频率较欧洲高，故在前致癌物或致癌物作用下，亚洲人群肺癌的患病危险性更高，检测CYP2C19基因型的临床意义更大。

2.2CYP2C19基因型与肺癌的治疗 化疗是晚期肺癌的主要治疗方式，其中铂类是肺癌化疗方案的基础，常与紫杉醇、依托泊苷等药物联合使用。尽管如此，有些患者经标准化化疗方案治疗后的疗效较差，无进展生存期较低。除与自身肿瘤负荷、肿瘤本身生物学特性有关外，抗肿瘤过程中个体治疗疗效的差异还与不同个体之间的药动学水平有关，并导致药物不良反应的发生。有研究表明，CYP2C19基因多态性与接受化疗的乳腺癌肿瘤患者生存率存在相关性[27-28]。肿瘤细胞中表达的一些CYP酶可使细胞内活性形式抗癌药物的水平低于其细胞毒性水平，从而影响疗效，并导致耐药的发生。至于代谢酶以何种活性形式影响抗癌疗效，何兴端等[29]比较紫杉醇与顺铂联合化疗的快代谢组与慢代谢组非小细胞肺癌患者的化疗疗效和不良反应的差异时发现，CYP2C19基因多态性影响了该化疗方案的治疗不良反应，慢代谢者恶心呕吐、肌肉或关节疼痛的发生率较高，严重影响了患者对后续化疗的治疗依从性，远期疗效尚不明确。因此，了解CYP2C19遗传变异对药物疗效、安全性或药物相互作用的影响，将有助于选择治疗方案和药物最佳剂量，减轻药物相互作用的影响，避免治疗失败[30]。

肿瘤血管新生是肿瘤发生发展、迁移中必不可少的环节。大量新生血管形成增加了肿瘤细胞进入血液循环的机会，此外，由于新生血管基膜不完整，肿瘤细胞更易穿透血管发生远处转移。沙利度胺是一种抗肿瘤血管药，通过抑制碱性成纤维因子表达减少血管生成[31]，其在人体的代谢主要通过CYP2C19酶介导。在不同肺癌患者中，沙利度胺的抗肿瘤效果及不良反应存在很大差异，而CYP2C9基因多态性可能是主要原因。李兵等[32]通过检测77例(慢代谢型13例、快代谢型64例)接受沙利度胺治疗肺癌患者的CYP2C19基因型发现，其中沙利度胺治疗快代谢型和慢代谢型肺癌的有效率分别为39.1%(25/64)、30.8%(4/13)，1年生存率分别为62.5%(40/64)、46.2%(6/13)。因此，与CYP2C19快代谢型患者相比，慢代谢型患者使用沙利度胺的抗癌有效率相对较低，可能与其导致沙利度胺抗血管生成作用减弱有关。使用CYP2C19特异性抑制剂后，沙利度胺抑制肿瘤细胞增殖活力、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转抗血管形成的作用减弱。CYP2C19快代谢型患者体内沙利度胺代谢产物的极性增加、血脑屏障通过能力减弱、对中枢系统的影响降低，恶心、呕吐、腹泻、眩晕等药物不良反应的发生率降低。而CYP2C19慢代谢型患者由于体内药物代谢减慢，血药浓度升高，通过血脑屏障的药物增多，不良反应发生率也高，故慢代谢型患者的沙利度胺服用剂量应从小剂量开始。因此，需要接受抗血管生成药治疗肺癌患者，可通过检测CYP2C19基因型评估疗效，并预测可能发生的不良反应。

靶向治疗通过特异性结合、精准针对肿瘤靶点抑制肿瘤细胞生成或诱导凋亡，具有简便、不良反应小等优点，如Gefitinib、Icotinib等靶向药物。Icotinib主要由CYP2C19酶代谢，人血浆、尿液和粪便中的代谢物多为氧化代谢物，占给药量的80%左右[33]。Brennan等[34]研究表明，CYP2C19代谢的靶向药物的血浆浓度变化可能是影响抗癌治疗效果和引起不良事件的主要因素。Ruan等[35]对12例接受Icotinib健康志愿者的观察发现，与中代谢型者相比，快代谢型者的血药浓度-时间曲线下面积以及峰浓度(Cmax)分别高1.56倍和1.41倍，快代谢型者的药物清除率(CL/f)较中代谢型者高1.55倍。与快代谢型者相比，慢代谢型者的Icotinib清除率更缓慢。Icotinib血浆水平升高，不仅增加了患者的无进展生存期和总生存期，还减少了肿瘤的转移可能[36]。Tivantinib(ARQ 197)是一种口服间质上皮转化因子抑制剂，抑制表达间质上皮转化因子肺癌细胞的生长并诱导其凋亡[37]；在高表达间质上皮转化因子的肺癌患者中，Tivantinib具有良好的耐受性和抗肿瘤活性[38]。CYP2C19酶也是清除tivantinib的关键代谢酶，其药物代谢动力学随CYP2C19表型的变化而变化[39]。在CYP2C19快代谢型患者中，Tivantinib血浆浓度以剂量依赖性的方式增加，最大剂量为300～360 mg；相反，慢代谢型的需要量只需240 mg，所需剂量明显减少。CYP2C19*2和CYP2C19*3这种等位基因突变使靶向药物消除率呈线性降低，显著增加中性粒细胞严重减少的风险，可能需要减少药物摄入剂量才能使这种风险正常化。因此，CYP2C19遗传变异关系到靶向药物的药动学和临床疗效，对指导评估药物剂量需求是必要的[6,40]。在药物治疗中科学运用基因组学可能有助于药物的选择和使用，并减少药物不良反应的发生[41]。通过检测CYP2C19基因型，了解抗癌药物在人体内的代谢过程，从而指导治疗方案及剂量的选择。

CYP2C19酶不仅可以影响药物的代谢，还可以被化疗及靶向药物影响，因此药物之间的相互作用非常复杂。许多酪氨酸激酶抑制剂可改变CYP2C19同工酶的活性或修饰P-糖蛋白介导的跨膜转运，参与临床意义重大的药物-药物相互作用[42]。一般来说，CYP2C19慢代谢型对质子泵抑制剂的抑制作用较CYP2C19快代谢型强得多[43]，CYP2C19 慢代谢型患者可能更易受Gefitinib与质子泵抑制剂之间药物相互作用的影响，但需更大样本量的临床试验评估[44]。Tachibana等[45]通过采用鸡尾酒探针法研究在28例晚期癌症患者中Tivantinib对CYP2C19(奥美拉唑)的药动学的影响，在存在/不存在Tivantinib的情况下，奥美拉唑的浓度-时间曲线下面积(90%置信区间)的比值为0.89(0.60～1.31)，表明Tivantinib与CYP2C19底物之间有相互作用。张霞等[46]和Masek等[47]分别通过体外肝微粒体代谢系统，观察到紫杉醇、铂类化合物可能与CYP2C19代谢的药物发生潜在的相互作用。其他辅助抗肿瘤药物中，辅助抗肿瘤药物消癌平、人参皂苷元混合物对CYP2C19有抑制作用，从而引起显著的药物相互作用[48-49]。在决定治疗方案时，综合考虑CYP2C19基因型对抗癌药物的影响及药物之间的相互作用，可争取最大疗效，减少毒副作用。但其相关作用机制还需进一步研究探索。

2.3CYP2C19基因型与肺癌的预后 CYP2C19基因型不仅与肺癌的发生发展、诊断价值及抗癌方案的选择有关，还可预测肺癌患者的预后。Kalra等[5]研究发现，乳腺癌患者的CYP2C19(G681a)基因变异与疾病结局显著相关，包括整体生存、复发和转移，提示CYP2C19*2可作为乳腺癌患者辅助治疗不良预后的一个重要生物标志物。Wang等[50]通过TCGA数据库进行分析发现，CYP2C19在肿瘤组织中的低表达与较短的中位生存期有关，表明CYP2C19基因的低表达与HCC预后不良有关。而这可能与CYP2C19基因型对治疗药物的疗效影响有关。由于个体差异性，不同患者对抗癌方案反应不同。化疗引起的不良反应(如骨髓抑制)是导致抗癌方案剂量减少和(或)延迟、相对剂量强度低的主要原因，并可预测抗癌反应。苏景伟等[51]通过多因素Cox风险比例模型对局限性小细胞肺癌患者的疗效及预后进行分析，发现近期疗效、化疗、放疗等效剂量是影响患者预后的独立因素。王剑锋[52]也通过Cox风险比例模型对119例局限期小细胞肺癌患者的预后进行多因素分析，发现一线治疗疗效差为小细胞肺癌的预后不良因素。因此，抗癌药物的药效学和药动学所涉及的基因变异在肿瘤药物反应和患者存活的预测中起重要作用。根据患者的CYP2C19基因型，综合考虑药动学及药物之间的相互作用，可选择合适的治疗方案及剂量，而药物剂量个体化的潜在优势包括提高疗效、降低毒性和抑制耐药性的出现，此外在治疗过程中使用较少的药物能够增强药物的抗肿瘤活性，提高患者生存率，改善生存质量[53]。

3 小 结

通过检测中国肺癌患者的CYP2C19酶基因多态性,有助于揭示肺癌的流行病学、发病机制，从基因水平解释个体、种族间的肿瘤遗传易感性,从而筛选和加强易感人群的管理，对一级预防、早期发现肺癌具有重要意义。肺癌细胞耐药是多基因异常表达共同的结果，CYP2C19通过增强代谢作用，从而减弱甚至失活药物的抗癌活性，使肿瘤发生耐药现象[54]。CYP2C19的基因多态性有明显的种族、区域差异，应根据不同区域、人种实际情况，个体化选择诊疗方案。目前，有关CYP2C19基因型在肺癌中的研究仍较少，仍需进一步研究CYP2C19在肺癌中的作用及探讨治疗方案。