鼻咽黏液表皮样癌的临床分析

丁剑鸣，林 翔，费召东，黄超雄，吴子杰，陈传本

(福建省肿瘤医院，福建医科大学附属肿瘤医院放疗科，福建 福州 350014)

黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma,MEC)最早于1945年被Steward发现，由表皮样细胞，黏液细胞和中间细胞按不同比例组成的恶性肿瘤，好发于涎腺，特别是腮腺，占涎腺恶性肿瘤的30%[1]。发生其他部位少见，鼻咽部更是罕见，因此缺少相关临床资料可供参考，对于该病的诊治方案目前尚无定论。多推荐以外科手术为主，配合术后辅助放疗的综合治疗方案[2-4]。本研究回顾性分析我中心2002年2月～2019年7月收治的15例成人无远处转移的原发鼻咽黏液腺癌(NP-MEC)患者的临床资料，探讨其发病情况，临床特点，治疗效果及预后，并复习国内外的文献资料，以期提高对该病的认识，协助临床诊治。

1 资料与方法

1.1一般资料：纳入2002年2月～2019年7月我院初次治疗的15例原发鼻咽黏液表皮样癌，均有组织病理学诊断。其中男10例，女5例，年龄19～71岁，中位值51岁。临床症状与鼻咽鳞癌类似，主要表现为鼻衄、血痰为主要症状11例，其次耳闷、耳鸣、听力下降等耳部症状4例，颈部肿物就诊有3例。从临床症状到就诊最短10 d，最长24个月，中位值为3个月。目前NP-MEC没有统一的分期系统，对所有病例参照《UICC/AJCC鼻咽癌临床分期》(第8版)进行重新分期。所有病例均通过我院伦理委员会批准并获得患者及家属知情同意。详见表1。

1.2治疗方案：患者初始治疗全部以化放疗为主，其中新辅助化疗联合单纯放疗8例，新辅助化疗联合同步化放疗2例，单纯放疗3例，同步化放疗及单纯化疗各1例。其中3例治疗后鼻咽部残留接受挽救手术，1例接受辅助化疗。放疗方案：5例接受常规放疗，9例调强放疗。常规放疗照射野采用面颈联合野+下颈锁上切线野，分次剂量2 Gy。调强放疗技术原发灶分次剂量2.00～2.25 Gy。所有放疗的患者中初始计划原发灶放疗总剂量6 970～7 400 cGy，颈部预防剂量50～54 Gy。其中1例接受调强放疗累积剂量至6300 cGy后针对鼻咽残留病灶行4 320 cGy(180cGy×2次/d×12 d)后装治疗。其他5例针对放疗结束后鼻咽明显残留灶接受了600～2 100 cGy不等的追量放疗。

化疗方案：新辅助化疗：紫杉醇联合顺铂或奈达铂6例，吉西他滨联合奈达铂2例，顺铂联合氟尿嘧啶2例，新辅助化疗2～4周期。单纯化疗：多西他赛联合奈达铂类2周期1例。同步化疗以顺铂或奈达铂单药1～2周期。辅助化疗以吉西他滨联合顺铂2周期1例。紫杉醇联合铂类方案:紫杉醇135 mg/m2联合顺铂或奈达铂80 mg/m2。吉西他滨联合铂类方案:吉西他滨1.0 g/m2联合顺铂或奈达铂80 mg/m2。多西他赛联合奈达铂方案:多西他赛65 mg/m2联合铂类80 mg/m2。铂类同步:顺铂或奈达铂80～100 mg/m2。随访时间从治疗第1天开始至2020年3月。

1.3统计学处理：通过SPSS 19.0软件采用Kaplan-Meier法计算总生存率(OS)。

2 结果

新辅助化疗后3例PR，7例SD。1例接受2周期化疗后PD局部肿瘤迅速进展并死亡。放疗结束后7例SD，5例PR，2例CR，3例接受挽救手术患者肿瘤均完全切除。

截止2020年3月，随访时间4～200个月(中位数80个月)。随访期间7例患者治疗失败，均为局部复发，无远处转移。最终8例患者死亡，其中6例死于原发肿瘤，1例死于肺炎，另1例死于意外。5年肿瘤特异性生存率84.8%，10年肿瘤特异性生存率仅42.2%。治疗方法及生存情况详见表1。

表1 15例鼻咽黏液表皮样癌临床治疗情况及随访结果

3 讨论

鼻咽黏液表皮样癌(NP-MEC)临床少见，约占鼻咽恶性肿瘤的0.26%[3]。由于其发病率低，多为个案报道，或与发生在鼻咽部其他涎腺癌或耳鼻咽部黏液表皮样癌合并报道，缺乏大宗的数据报道，本文是目前为止病例数最多的单中心报道，除了本文，只有2篇病例数大于10例的单中心报道[2-3]。因此分析其人群分布特点、发病年龄、性别比例偏倚较大。本文15例病例数据提示发病中位年龄为51岁(19～71岁)，男女比例2∶1(10∶5)。其他两篇文献中，2005年邱枋的12例报道中，发病中位年龄40岁(20～60岁)，男女比例2∶1(8∶4)；2009年Zhang的13例报道提示发病中位年龄45岁(29～64岁)，男女比例1∶2.25(4∶9)。

该病起源还有争议，多数学者认为起源于鼻咽非产唾液的小腺体，部分学者认为有可能来源于鼻咽黏膜表面上皮，其中何华洁观察6例NP-MEC，发现4例见到癌组织与鼻咽黏膜表面鳞化上皮直接过渡，提示可能来源鼻咽黏膜上皮[5]。虽然多项报道病理分级与淋巴结转移、肿瘤外侵程度、远处转移及预后有关，但几乎都是基于大涎腺数据[6]。邱枋报道高分化型组8例患者的5年、10年生存率分别为50%和25%，低分化组4例患者则分别为14.3%和0%，提示可能适用于鼻咽，仍需要更多的报道证实，但本中心的病理分级数据缺失。NP-MEC病因未明，有学者推测可能跟EB病毒相关。Kuo等采用原位杂交法检测EBER及PCR法检测LMP-1结果发现8例有5例检测出EBER阳性，6例LMP-1阳性，提示病因可能与EB病毒有关[7]。但Kusafuka检测2例病例，结果均未检测到EBER阳性[8]。在本研究中，与EB病毒相关检查的实验室指标阳性率低，VCA-IgA 45.5%(5/11),EA-IgA 20%(1/5),EB-DNA12.5%(1/8)。与邱枋[3]报道的50%的VCA-IgA检出率，11.1%的EA-IgA检出率，20%的DNA酶检出率类似，明显低于鼻咽鳞癌，提示与EB病毒关系较小。

相较于鳞癌的70%的颈部淋巴结转移率，我们的研究只有33.3%(5/15)，与SEER数据库中的34.7%颈部淋巴结转移率类似[9]。邱枋报道只有16.7%(3/12)，Zhang报道只有15.3%(2/13)，本研究的高淋巴结转移率可能与病情较晚有关。其中邱的9例分化差的有3例出现颈部淋巴结转移，4例分化良好的无颈部淋巴转移，提示颈部淋巴结转移可能跟病理级别相关。NP-MEC生物学特性不同于鳞癌，具有低的颈部淋巴结转移率，淋巴结转移率跟病理分化级别可能相关，有待更多病例报道。

治疗上MEC对化放疗不敏感，常选择手术治疗。手术能否完整切除是提高预后的关键,Kokemueller报道42例涎腺MEC，10年生存率上，同完整切除的79.9%相比，术后残留仅18.5%。对于术后残留及其他复发高危(如术后切缘阳性、组织学分级高、颈部淋巴结转移、T3、T4、神经侵犯)的MEC患者，术后辅助放疗可能提高局控率[10]。Zhang的研究中有4例术后残留患者，截止随访时间没有进展及远处转移，仍存活，推测可能是接受辅助放疗的原因[2]。对于鳞癌，术后同步化放疗特别是以铂类为基础的同步化放疗，被证实能提高OS。而Misfud和Tawee Tanveryanon报道高危涎腺癌术后同步化放疗对比术后放疗，结果同步化疗没有明显提高PFS[11-12]，同步化放疗在MEC中缺乏足够的证据。

虽然普遍认为MEC对化放疗不敏感，治疗首选手术治疗。相对于大涎腺的黏液表皮样癌，鼻咽位置深在，空间狭窄，周边有众多重要解剖结构，特别是靠近颈内动脉，破坏颅底骨质，侵犯颅神经或颅内患者，手术难度极大，无法完整切除干净，预后差。根治性化放疗在这部分人群能否获益，回顾大涎腺数据，一些研究者报道接受66～70 Gy光子放疗的局控率在48%～58%之间[13]。本研究是目前最大的NP-MEC的根治性化放疗治疗的报道，本文研究结果虽然高达85.7%(12/14)的肿瘤残留率，只有50%(7/14)的客观缓解率，但是以化放疗为主要治疗的5年肿瘤特异性生存率84.8%，10年肿瘤特异性生存率42.2%，提示根治性化放疗亦能够获得不错的5年治疗效果。分析5例早期病例(T1+2)，4例放疗结束后SD，1例CR，其中2例放疗后接受挽救手术，最终4例存活，只有1例死于肿瘤复发。这与Zhang的报道类似，8例接受放疗为主要治疗的早期患者，治疗后7例SD，1例CR，5例放疗后残留接受挽救手术，最终只有1例死于肿瘤相关[2]。而本文中9例局部晚期患者，排除2例随访时间不足2年患者，其余7例长期随访患者中5例局部复发，4例最终死亡。与邱枋的报道5例处于局部晚期接受根治性放疗患者，最终只有2例存活，3例肿瘤复发最终死亡[3]。这些研究结果提示对于局部晚期不能手术患者，根治性化放疗有较好的短期生存，但无法获得长期生存，这结果可能跟这类肿瘤惰性，复发时间较迟，且复发后还能较长生存有关。

化疗在这部分人群治疗的作用目前还不明确，多数认为对化疗不敏感。本文中73.3%(11/15)病例采用了新辅助化疗方案，化疗以顺铂为基础，联合紫杉醇或吉西他滨，发现只有27.2%人群对化疗有反应(3/11)。这与一些回顾性研究提示20%～30%患者对化疗敏感类似，常见化疗药物有顺铂、卡铂、多柔比星、紫杉醇[14]。基于如此低的治疗有效率，目前化疗多用于复发转移病灶的姑息治疗。随着分子靶向药物的研发进展，促进对涎腺肿瘤的分子表达及靶向药物开发的研究。有研究分析MEC的ER、PR、AR激素受体、EGFR、VEGFR、HER2和c-Kit表达情况，发现中度表达EGFR、HER2、VEGFR，几乎不表达c-kit和ER、PR、AR激素受体,提示针对HER2及EGFR抗体治疗可能对患者有效。[15-16]。免疫治疗在多种实体瘤中发现有效，2项Ⅲ期临床试验证实在头颈复发转移性鳞癌患者中，Nivolumab和Perbrolizumab对比研究者选择的药物(西妥昔单抗或者化疗)可带来生存获益[17-18]，然而目前MEC这类头颈罕见肿瘤的研究极少，需要更多的数据报道。

综上所述，鼻咽黏液表皮样癌具有独特的发病规律，肿瘤进展缓慢，对放化疗不敏感，早期病例治疗应以手术彻底切除为主，术后有选择的辅以放疗，对于无法手术彻底切除干净的局部晚期病例，根治性化放疗可获得不错的近期疗效。