不同剂量替罗非班经抽吸导管给药治疗高龄急性ST段抬高型心肌梗死的临床观察

柯子奋 梁 妍 吴庆法 李庆军

湛江中心人民医院心内一科，广东湛江 524045

随着我国人口老龄化日益严重，高龄（≥75岁）急性 ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）的发病率逐年增高[1]。随着设备及技术的日益改进，经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的适用范围不断扩大，高龄ASTEMI患者从中获益越来越多[2-3]。抗血小板药物在PCI术中的有效性和安全性是PCI成功的关键[4]。目前已证实，替罗非班经抽吸导管给药在提高心肌微循环灌注和术后心功能，降低心脏不良事件方面具有显著效果[5]。目前替罗非班在高龄ASTEMI患者中的剂量暂未有统一标准[6]，本研究通过比较两种剂量替罗非班经抽吸导管给药治疗高龄ASTEMI的有效性及安全性，以期为高龄ASTEMI的治疗提供依据。

表1 两组患者一般资料比较

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月～2020年1月在湛江中心人民医院心内科诊治的80例高龄ASTEMI患者作为研究对象。按照随机数字表法将研究对象分为观察组和对照组，每组各40例。纳入标准：（1）ASTEMI的诊断符合“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南”中的标准[7]；（2）年龄≥75岁；（3）发病至介入开始时间＜6h。排除标准：（1）感染性疾病、活动性消化道溃疡、终末期肾病、血液系统疾病、1年内曾患出血性脑卒中；（2）对本研究使用的药物过敏。患者均签署知情同意书。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

两组患者PCI均采用桡动脉路径，术前均常规给予顿服氯吡格雷片（赛诺菲杭州制药有限公司，J20130083）600mg、阿司匹林片（江西制药有限责任公司，H36020722）300mg、阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，H20051407）40mg。两组PCI术中均给予肝素（江苏万邦生化医药股份有限公司，H32023409）50～ 70U/kg和采用 Diver CE 血栓抽吸导管（Invatec，Brescia，意大利）进行血栓抽吸处理，血栓抽吸后均通过血栓抽吸导管在病变部位注射10μg/kg替罗非班（武汉远大制药集团有限公司，H20041165）。术后均给予100mg肠溶阿司匹林（意大利拜耳医药保健有限公司，J20130078） 1次/d，75mg氯吡格雷1次/d，低分子肝素（兆科药业有限公司，H1098016）皮下注射1次/12h，疗程均是1周。其他按冠心病二级预防方案进行处理。两组不同的是对照组和观察组注射替罗非班后分别 以 0.15μg/（kg·min）和 0.075μg/（kg·min）持续静脉泵入替罗非班至PCI术后36h。

1.3 观察指标及评价标准

两组的心外膜大血管血流灌注水平采用冠状动脉造影检测（PCI手术前后的TIMI分级）。两组的PCI术后心肌微循环指标采用全自动免疫发光分析仪、超声心动图和心电图检测[磷酸肌酸同工 酶（creatine kinase，CK-MB）峰 值、CK-MB 峰值时间和ST段回落程度]。统计住院期间出血情况。随访3个月，检测N-末端B型利钠肽前体（N-terminal B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBN）浓度和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及统计主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发 生情况。TIMI分级标准：完全灌注为3级；部分灌注为2级；有渗透，但无灌注为1级；无灌注为0级[8]。ST段回落程度判断标准：根据J点后20ms进行计算ST段回落程度：ST段回落＞70%、30%～70%、＜30%分别定义为完全回落、部分回落和无回落[7]。抽肘静脉血检测峰值时间和CK-MB峰值，入院第1天2h/次，入院第2天、第3天则12h/次。出血分级（重度、中度、轻度）标准参考GUSTO出血分级标准：颅内出血或血流动力学影响且要干预的出血为重度出血；出血不影响血流动力学，但需要输血为中度出血；不符合中、重度出血标准的出血为轻度出血[9]。

1.4 统计学处理

处理数据应用SPSS24.0统计学软件。计量资料以（）表示，采用t检验。等级资料和计数资料采用[n（%）]表示，采用秩和检验或χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心外膜大血管血流灌注水平比较

两组患者PCI术后的TIMI分级均明显优于PCI术前，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组PCI术后的TIMI分级差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 两组患者PCI术后心肌微循环指标比较

两组CK-MB峰值、CK-MB峰值时间、ST段回落程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 两组患者出血情况比较

对照组的出血总发生率为25.0%（10例），其中轻度出血、中度出血、重度出血的发生率分别为20%（8例）、2.5%（1例）、2.5%（1例）；观察组的出血总发生率为7.5%（3例），均是轻度出血。观察组的出血总发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.501，P＜ 0.05）。

2.4 两组患者随访结果比较

两组患者术后3个月的LVEF、NT-proBNP浓度和MACE总发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。与PCI术前比较，两组患者术后3个月的LVEF均明显增高，NT-proBNP浓度均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

TIMI血流分级是评估梗死心外膜大血管血流灌注的重要指标，而ASTEMI患者心功能的改善及预后与心肌微循环灌注程度关系密切[10]。两组患者PCI术后的TIMI分级明显高于PCI术前，而且TIMI3级的比例均在80.0%以上，提示两种替罗非班剂量经抽吸导管给药在开通梗死大动脉方面疗效显著。分析原因为血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班能快速有效地抑制血小板聚集及交联，同时可促进患者机体释放大量血栓素A2等，从而保持冠状动脉远端血管的张力和完整性，进而有效提高冠状动脉的TIMI血流，因此两组患者的TIMI分级均有显著提高[11]。两组患者PCI术后的TIMI分级总体分布和PCI术后心肌微循环指标的差异均无统计学意义，分析原因可能如下：传统的替罗非班静脉给药由于罪犯血管梗阻从而导致向前血流相对较少，其次，替罗非班在输送过程中因为首经肝脏代谢等也存在损耗，从而影响替罗非班在冠脉病变处的浓度[12]。引导管给药会使部分替罗非班流至主动脉或未闭塞冠脉，也会影响替罗非班浓度，而本研究采用的方法均是在清除破裂斑块等基础上，通过抽吸导管把替罗非班准确推注在病变位置上，从而使替罗非班在罪犯血管的浓度迅速提高几百倍[5]，因此替罗非班仅需要一定的剂量就可以达到恢复外膜大血管血流灌注和改善心肌微循环的目的。

值得注意的是，出血是替罗非班的主要不良反应，也是患者死亡的独立危险因素[13]。对照组的出血总发生率明显高于观察组，分析原因可能如下：（1）大部分高龄ASTEMI患者常合并其他疾病（如糖尿病等），组织器官也存在不同程度的生理性退化[13]，从而增加出血等的发生率；（2）膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体在血小板黏附聚集中起决定作用，所以替罗非班剂量越大，阻断纤维蛋白原与膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的效果也就越明显，出血发生率也就越高[14-15]；（3）血小板分布宽度和体积增大会使血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受体密度增加，从而使血液处于高凝状态，因此替罗非班的剂量越大，机体造血系统产生分布宽度和体积较大的血小板就越少，出血发生率也就越高[14，16]。鉴于一旦发生出血事件，则提示预后不良，而且高龄患者大出血发生率是＜75岁患者2倍的现实[7]，临床工作者不应该一味追求增加替罗非班剂量以提高疗效，也应关注剂量提高后带来出血发生率增加的风险。

表2 两组患者PCI术前、后TIMI分级比较[n（%）]

表3 两组患者PCI术后心肌微循环指标比较

表4 两组患者随访结果比较

LVEF和NT-proBNP浓度与心功能关系密切[5]。与PCI术前相比，两组患者术后3个月的LVEF均明显增高，NT-proBNP浓度均明显降低，提示两种剂量替罗非班均可明显改善高龄ASTEMI患者的心功能，但两组术后3个月的LVEF、NT-proBNP浓度和MACE总发生率差异无统计学意义，提示两组的预后无差异。

综上所述，就整体治疗效果而言，替罗非班两种剂量对高龄ASTEMI均有一定疗效，但对照组的出血总发生率明显高，甚至会出现重度出血。上述说明，观察组的方案既可保证疗效又能控制替罗非班导致的出血。