纤维蛋白原联合抗凝血酶Ⅲ在ACS患者介入术后对比剂肾病的预测价值

孙延虎 郑 迪 轩永丽 张 权 李文华

对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)是血管内应用对比剂后出现急性肾功能下降，是冠状动脉诊疗过程中一种常见的并发症[1]。近年来随着对比剂的应用不断增加，发生CIN的患者较前大幅增加,CIN位居院内获得性急性肾损伤病因的第3位[2]。但目前 CIN 的具体发病机制尚未完全明确，因此早期识别并干预 CIN高危患者，对改善冠脉诊疗术后患者预后具有重要意义。

本研究旨在探讨术前纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)联合抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ)水平对急性冠脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)患者发生CIN的预测价值，从而指导临床对不同危险分层的患者进行早期干预，降低不良事件的发生，对CIN的防治提供一定的参考。

资料与方法

1.研究对象：选取2019年1～10月在徐州医科大学附属医院心内科住院治疗，临床诊断为ACS，并行介入诊疗的患者共425例。纳入标准：临床诊断为ACS，并行冠脉介入诊疗术；患者介入手术中所用对比剂均为低渗非离子对比剂碘海醇(扬子江药物集团)；术前及术后48h内肾功能指标完整。排除标准：既往有慢性肾小球肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病以及慢性肾功能不全病史者；严重肝功能不全者；术前48h内应用过对比剂或服用肾毒性药物者；严重心力衰竭患者(NYHA≥3级)；肺血栓栓塞和静脉血栓栓塞以及外周血管疾病病史者；感染或炎性疾病患者；恶性肿瘤病史者。同时详细记录符合纳入标准的患者的年龄、性别、BMI、入院时收缩压及舒张压、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、ACS的具体类型、用药情况、以及手术过程中对比剂用量情况。本研究经徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会审核批准。

2.研究方法：所有患者于入院后24h内抽取静脉血标本，测定血常规、血脂、生化、凝血功能等水平。冠脉介入诊疗术后48h内再次抽取静脉血标本检测患者的血肌酐、尿酸、尿素。患者所有血标本均在笔者医院实验室进行检测。所有患者入院后行冠脉介入具体水化方案，具体如下：冠脉诊疗术前及术后12h以1ml/(kg·h)的速率静脉滴注0.9%NaCl注射液进行水化治疗，行急诊手术者可于术后以 1ml/(kg·h)的速率静脉滴注 0.9%NaCl注射液12h。对比剂选用低渗非离子型对比剂碘海醇(扬子江药业集团生产)，入选患者FIB的中位数为2.97g/L，AT-Ⅲ的中位数为90%，进一步分为低危组(FIB<2.97g/L，AT-Ⅲ≥90%)、中危组(FIB≥2.97g/L，AT-Ⅲ≥90%或FIB<2.97g/L，AT-Ⅲ<90%)和高危组(FIB≥2.97g/L， AT-Ⅲ<90%)，比较3组之间的CIN发生率差异是否有统计学意义。然后根据肌酐术前术后的变化情况，将所有入选患者分为CIN组及非CIN组，进一步进行CIN危险因素相关研究。

3.诊断标准：CIN的诊断标准[3]：血管内注射对比剂后48～72h，血清肌酐升高水平大于基线值的25%或血清肌酐绝对值增加大于44 mmol/L。

结 果

1.一般资料比较:本研究共纳入425例患者，其中男性患者260例(61.2%)，平均年龄64.2岁，行PCI术的患者308例(72.5%)，单纯行冠状动脉造影患者117例(27.5%)， 冠脉介入术后共47例患者发生CIN，CIN的发生率为11.06%。

2.不同危险程度CIN的发生率比较:低危组CIN的发生率为0.9%(1/107),中危组CIN的发生率为8.5%(18/212)，高危组CIN的发生率为26.4%(28/106)。不同危险程度患者CIN的发生率比较,差异有统计学意义(χ2=37.99，P<0.01)；低危组患者冠脉介入诊疗术后CIN的发生率低于中危组，中危组患者冠脉介入诊疗术后CIN的发生率低于高危组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.CIN组与非CIN组基本临床资料比较:根据CIN的诊断标准，将患者分为非CIN组及CIN组。其中非CIN组378例，CIN组47例。两组男性比例、吸烟、高血压、BMI、收缩压、舒张压、PCI、应用对比剂剂量、使用β受体阻滞剂、ACEI/ARB、CCB、他汀、硝酸酯类药物所占比例比较,差异无统计学意义(P>0.05)。而在年龄、糖尿病、急性心肌梗死、应用利尿剂及低分子肝素等方面比较，差异有统计学意义(P<0.05),详见表1。

表1 CIN组与非CIN组ACS患者的基本临床资料比较

4.非CIN组与CIN组ACS患者实验室指标比较:两组在总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖、白细胞计数、红细胞分布宽度、血小板分布宽度、肌酐、尿素、尿酸、eGFR等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组在白蛋白、血红蛋白、FIB、AT-Ⅲ、PLR等方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)，进一步以FIB的中位数为2.97g/L，AT-Ⅲ的中位数为90%，将FIB及AT-Ⅲ分为高FIB(FIB≥2.97g/L)、低FIB(FIB<2.97g/L)，高AT-Ⅲ(AT-Ⅲ≥90%)、低AT-Ⅲ(AT-Ⅲ<90%)，并比较不同FIB与AT- Ⅲ水平CIN的发生率，结果显示高FIB组、低AT-Ⅲ组CIN发生率高，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 CIN组与非CIN组ACS患者的实验室数据比较

5.FIB、AT-Ⅲ以及两者联合预测CIN临床价值的ROC曲线:将FIB及AT-Ⅲ两个指标纳入CIN危险因素回归，根据Logistic回归方程，建立FIB、AT-Ⅲ联合预测CIN发生的概率为logit(P)=1.039+0.557FIB-0.058AT-Ⅲ。进一步运用Medcacl软件，绘制FIB、AT-Ⅲ及两者联合预测冠脉介入诊疗术后患者发生CIN的受试工作特征曲线(ROC),当FIB>3.5g/L，AT-Ⅲ<89%时，患者冠脉诊疗术后发生CIN的风险增加，详见表3、图1。纤维蛋白原联合抗凝血酶Ⅲ生成一个预测CIN发生的概率，其最佳截断值仅为CIN的发生概率。进一步比较3组ROC曲线下面积显示，纤维蛋白原与抗凝血酶Ⅲ、纤维蛋白原联合抗凝血酶Ⅲ与纤维蛋白原比较，差异无统计学意义，纤维蛋白原联合抗凝血酶Ⅲ与抗凝血酶Ⅲ比较，差异有统计学意义(FIB vs AT-Ⅲ: AUC: 0.722 vs 0.700,Z=0.409，P=0.682, FIB vs FIB+ AT-Ⅲ: AUC: 0.722 vs 0.761,Z=1.180,P=0.238; AT-Ⅲ vs FIB+ AT-Ⅲ: AUC: 0.700 vs 0.761,Z=2.476,P=0.013)。

表3 FIB、AT-Ⅲ以及两者联合通过ROC曲线预测CIN的价值

图1 FIB、AT-Ⅲ及两者联合对CIN预测价值的ROC曲线

6.CIN危险因素的多因素Logistic回归分析：将年龄(赋值：实测值)、糖尿病发生率(赋值：否=0，是=1)、急性心肌梗死(赋值：无=0，有=1)、应用利尿剂(赋值：否=0，是=1)、低分子肝素(赋值：否=0，是=1)、白蛋白(赋值：实测值)、血红蛋白(赋值：实测值)、FIB(赋值：实测值)、AT-Ⅲ(赋值：实测值)、PLR(赋值：实测值)等在单因素分析中具有统计学意义的指标(P<0.05)，纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，白蛋白、FIB、AT-Ⅲ与CIN的发生相关，详见表4。

讨 论

CIN是冠状动脉介入诊疗术后的一个重要并发症，特别是在ACS的情况下，其与住院时间延长和发生率和病死率增加相关[4]。近年来全球范围内需要使用静脉或动脉内对比剂的微创诊断和介入手术的趋势一直在增加，CIN的发生率也随之增加[5]。

表4 ACS患者冠脉诊疗术后CIN影响因素的多因素Logistic回归分析

本研究发现，术前高FIB水平、低AT-Ⅲ水平患者更容易发生CIN，两者联合较单独使用FIB或AT-Ⅲ对冠脉诊疗术后CIN发生的预测更为准确。多元Logistic回归分析证实，术前高FIB和低AT-Ⅲ是CIN的危险因素。研究还发现，术前白蛋白水平也是CIN的独立危险因素。

FIB不仅在凝血过程中起到主要作用，而且在炎症过程中也起重要作用[6]。高FIB水平会增加血液黏度，导致内皮细胞的剪切应力损伤，从而导致内皮素-1释放增加，加重肾脏血管的收缩，进一步导致肾小球滤过功能下降[7]。研究表明，在由缺血再灌注引起的急性肾损伤中，组织中的FIB显著升高，FIB通过增加肾纤维化而导致严重的肾功能不全[8]。此外FIB还是一种急性期蛋白，是炎症的标志物，因为它是由白介素-6等细胞因子诱导的[9,10]。因此，它在炎症状态下会增加,炎症是CIN发病机制中的一种机制[11]。血小板计数与淋巴细胞比值(PLR)是新近提出与机体炎症、血栓状态密切相关的指标[12]。在本研究中CIN组PLR水平高于非CIN组，差异有统计学意义，这与Velibey等[13]的研究结果相一致。

AT-Ⅲ其活性通常被用作判断人体抗凝水平和血栓形成疾病的实验室指标，其不仅具有很强的抗凝作用，而且还具有很强的抗炎作用[14,15]。AT-Ⅲ不仅阻断凝血酶，还抑制其他促炎性凝血酶的释放[16]。此外凝血酶还具有独立于其抗凝活性的直接抗炎作用，其主要机制是抗凝血酶诱导内皮细胞释放PGI2，研究证明PGI2具有抗炎作用[17,18]。PGI2不仅抑制血小板的聚集和活化，还抑制嗜中性粒细胞对血管壁的黏附。大量研究显示，在各种急慢性肾功能损伤患者中体内AT-Ⅲ水平明显减低，AT-Ⅲ减低会增加血栓形成的风险，减弱其抗炎作用，使肾功能进一步受损[19]。最近一项研究显示，术前低AT-Ⅲ水平的患者在接受冠状动脉造影后CIN的发生率明显增高，进一步行多因素Logistic回归分析显示AT-Ⅲ是术后CIN的独立危险因素，这与本研究结果一致[20]。

本研究也存在一定的局限性，所有入选本研究的患者均来自同一家医疗机构，因此在入组时不可避免地存在选择偏倚。这项研究是在相对较小的队列中进行的，因此有必要使用来自多中心机构的大型队列开展进一步评估。