雄激素及其受体对雌性卵巢发育的研究进展

常贝贝

摘要：雄激素在动物体内可以促进精子的生成和发育，除此之外，雄激素还在雌性繁育中起着至关重要的作用，本文就雄激素和雄激素受体的表达及其介导的作用如何调节正常卵泡发育提供了一个论述。

关键词：雄激素;雄激素受体;卵巢发育

中图分类号：S917.4    文献标识码：A

雄激素（Androgen，A）是类固醇激素，主要由肾上腺和性腺产生，尽管在针对雌激素和孕激素的作用研究中已经获得了关于性激素在卵巢功能中的作用的许多信息，但是人们越来越关注雄激素在雌性卵巢中的作用。本文在雄激素及其受体的介绍和表达及作用方面作了综述。

1  雄激素及雄激素的介绍

1.1  雄激素

雄激素（Androgen，A）是类固醇激素，主要由肾上腺和性腺产生。按血清浓度的高低，雄激素主要包括硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（ A4 ）、睾酮（T）和双氢睾酮（DHT）。但只有T和和DHT能够直接和雄激素受体（AR）结合而发挥相应的作用。

1.2  雄激素受体

雄激素主要通过雄激素受体（AR）介导其作用，AR是X染色体基因编码的核受体（NR）超家族成员。核受体家族是一个庞大的转录因子家族，其成员在结构和功能上都具有很高的相似性。核受体超家族包括类固醇受体、甲状腺素受体、前列腺素受体等多种受体[1]。

2   雄激素受体在各种动物中的表达

2.1   AR在哺乳动物中的表达

在哺乳动物中，AR高度保守。在牛和羊的卵巢中，AR mRNA存在于颗粒细胞和卵泡膜细胞中，在腔前卵泡的颗粒细胞中表达最为强烈。在猪卵泡中，AR mRNA在颗粒细胞中的表达最高，直到窦状卵泡阶段，然后随着卵泡成熟而降低;在啮齿动物中，AR mRNA和AR蛋白存在于卵巢的卵母细胞、颗粒细胞和卵泡膜细胞中;在灵长类卵巢中，AR mRNA和AR蛋白在腔前卵泡和窦前卵泡的颗粒细胞中表达最为丰富;在人类中，AR蛋白存在于窦前卵泡的卵泡膜层和窦状卵泡的颗粒细胞层[2]。这些都表明在排卵前有AR导作用的参与。

2.2   AR在两栖动物中的表达

目前的研究表明，两栖类、鳥类及哺乳类中只存在一种AR基因。有研究表明，在非洲爪蟾中，AR在卵母细胞中表达，并介导其雄激素作用，在卵巢和发育中起着重要作用。这与先前的报道一致，即雄激素是非洲爪蟾卵泡在体外分泌的，能够促进卵母细胞成熟，在后来的研究中也得以印证，表明雄激素在调节非洲爪蟾卵母细胞成熟中的重要性。

2.3   AR在鱼类中的表达

从哺乳动物到硬骨鱼类，均存在AR，但与高等脊椎动物不同的是，由于在进化中经历了一次特有的基因组倍增过程，鱼类拥有两种亚型的AR基因，分别为ARα和ARβ。并且还发现在鱼类中的两种AR的组织表达模式也有很大差别。虹鳟的ARα在脑、垂体、精巢、卵巢、心脏和肝脏中都有表达，而ARβ只在脑、垂体、精巢和卵巢中有表达，并且在性腺中ARα的表达量要比ARβ高很多;而日本鳗鲡的ARα在心脏、脾脏、肝脏、肾脏、肌肉、精巢、卵巢和脑中有表达，但ARβ只在脾脏、肌肉和精巢中有表达。食蚊鱼中两种AR的组织表达情况是一致的，只是有量上的差别。此外，也有个别鱼类只发现一种AR，比如金鱼、斑马鱼等[3]。这可能突出了卵泡发育阶段和物种特异性差异对AR活性的重要性。

3  A及AR对卵巢的作用

3.1  对哺乳动物卵巢的作用

在啮齿类动物中，雄激素的处理通过增加颗粒细胞增殖和减少卵泡闭锁来促进窦前卵泡发育和改善排卵反应。此外，在有雄激素存在的小鼠卵泡体外培养中，未成熟卵泡直径明显增大，腔前卵泡发育增强。在猴子和母羊中使用雄激素，显示了卵泡招募的启动、卵泡生长早期的刺激以及卵泡生长数量的增加，重要的是，在所有这些研究中，都证明了所观察到的雄激素效应可以被抗雄激素阻断。不过，雄激素水平的高低同样也很重要，因为在小鼠中发现低剂量的DHT可以增强超排卵的排卵反应[4]。这些发现表明，雄激素确实在卵泡的起始和早期生长中起了作用，并且只有适量的雄激素才对卵泡的生长有促进作用。

3.2  对鱼类卵巢的作用

鱼类是研究性激素在早期发育过程中的作用的一个很好的模型，在鱼类性腺分化的研究中，大量研究者应用不同的雄激素在多种鱼中做了研究，得到了充分的验证。鱼类天然雄激素是含有19个碳原子的甾体化合物，主要有T、雄烯二酮（ADSD）、双氢睾酮（DIIT）、11-羟基睾酮和11-KT等。在哺乳动物中，T及DHT被认为是主要雄激素，但是在鱼类中，T被转化为11-KT，作为主要的雄激素。事实上，有越来越多的证据表明，雄性激素在鱼类的初级卵泡中促进卵巢的生长。

11-酮基睾酮（11-KT），一种不可芳香化的雄激素，在卵巢中合成，与卵母细胞生长有关。在雌鱼中，11-KT对卵母细胞的生长至关重要。有研究表明，11-KT对雌性鳗鱼的肝脏生长和卵母细胞发育有积极的影响。在澳大利亚鳗鱼中，发现11-KT浓度的增加与一系列形态和分子变化同时发生，如性腺和卵母细胞大小的增加，其它鱼类的研究也提供了相似的形态学结果，11-KT的的处理增加了鲑鱼和鳕鱼卵母细胞大小。一些在体和离体研究也表明，11-KT可促进日本鳗鱼卵母细胞的早期生长。在大西洋鳕鱼卵母细胞的培养中发现，T和11-KT都刺激卵黄前卵母细胞的生长和发育，而另一项类似的用大麻哈鱼进行的体外研究表明，雄激素拮抗剂氟他胺可以阻断11-KT对核仁周期卵泡的生长促进作用，导致卵泡闭锁[5]。因此，证明11-KT确实可以促进卵母细胞的生长。

除11-KT外，还有一种芳香化雄激素17α-甲基睾酮（MT），同样在鱼类中发挥了至关重要的作用。在尼罗罗非鱼雌鱼的卵巢发育阶段，17α-MT处理的雌鱼卵母细胞比例明显升高;在欧洲雌性鳗鱼人工诱导成熟的研究中，用17-MT和鲤鱼脑垂体匀浆（CPH）联合处理，发现加速了卵子发生，提高了繁殖能力和幼虫存活率。在另一项相似的研究中，用17-MT和鲤鱼垂体提取物（CPE）联合处理，结果表明，17-MT可能直接参与了雌性欧洲银鳗人工繁殖能力的提高，使雌鳗鱼性腺成熟时间缩短了数周。因此，雄激素不仅可以通过芳香化酶转化为雌激素，而且对卵黄发生和卵子发生过程有潜在的作用。

4  结语

如上所述，AR在许多动物物种的卵巢中均有表达，一些体内和体外药理研究也已证实雄激素对卵泡生长有直接或间接影响。这对雌性性腺发育有很重要的意义，但是关于雄激素对雌性卵巢发育的调控机制仍然有很多未解之谜值得去探索。

参考文献

[1]MangelsdorfDJ， Thummel C， BeatoM， et al . 1995. The nuclear receptor superfamily： the second decade[J ]. Cell， 83（6） ：835-839.

[2]Chadha S， Pache TD， Huikeshoven JM， Brinkmann AO， van der Kwast TH. Androgen receptor expression in human ovarian and uterine tissue of long-term androgen-treated transsexual women. Hum Pathol 1994;25：1198–1204.

[3]蒲魯鲁，张子平，王艺磊，et al. 硬骨鱼类雄激素受体研究进展[J]. 动物学杂志，2011，46（4）：150-160.

[4]Sen A， Prizant H， Light A， Biswas A， Hayes E， Lee HJ， Barad D， Gleicher N & Hammes SR 2014 Androgens regulate ovarian follicular development by increasing follicle stimulating hormone receptor and microRNA-125b expression. PNAS 111：3008–3013.

[5]Forsgren， K.L.， Young， G.， 2012. Stage-specific effects of androgens and estradiol-17 beta on the development of late primary and early secondary ovarian follicles of coho salmon （Oncorhynchus kisutch） in vitro. Biol. Reprod. 87，64–72.