益生菌与小儿感染性腹泻病的临床研究进展

农安娜 黄月艳 岑贞颐

【摘 要】益生菌（Probiotics）是一类定植于人体肠道、生殖系统内，对宿主有免疫调节及抗氧化活性、抗菌等作用，维持宿主健康基本特性的能产生确切健康功效的具有活性的有益微生物的总称。体内的益生菌数量维持相对稳定的时候，人体就处于健康的状态，一旦菌群失调，就会发生一系列相关的疾病。小儿感染性腹泻病是临床中常见的疾病，益生菌对于小儿感染性腹泻病具有明显的改善胃肠道功能、修复胃肠道屏障作用的益处，是目前辅助治疗小儿感染性腹泻的有效微生态制剂。

【关键词】益生菌;小儿感染性腹泻病;辅助治疗

【中图分类号】R725.7     【文献识别码】B【文章编号】1002-8714（2020）10-0297-01

1 益生菌概述

益生菌（Probiotics）是一类定植于人体肠道、生殖系统内，对宿主有免疫调节及抗氧化活性、抗菌等作用，维持宿主健康基本特性的能产生确切健康功效的具有活性的有益微生物的总称[1，2]。2001年联合国粮农组织（Food and Agriculture Organization ，FAO）和世界卫生组织（World Health Organization ，WHO）在联合制定的《食物中益生菌健康及营养评价指南》中规定了制备益生菌的基本标准，提出“益生菌”应限定在“给予人体适当剂量后对人体健康有利的活的微生物”的范围内。而作为临床中调节胃肠道常用的微生态制剂，常见的益生菌种类包括了活菌和（或）死菌，但以活菌为主，其中细菌类的益生菌常见的有乳酸杆菌、双歧杆菌、嗜热链球菌、粪肠球菌等菌株，真菌类的主要为放线菌、酵母菌[2]。自上世纪70年代Lilly DM名为《GROWTH-PROMOTING FACTORS PRODUCED BY MICROORGANISMS》的文章发表后，益生菌开始进入人们的视线[3]。因其能参与机体的消化、代谢、免疫调节等方面的正常运转，益生菌备受科学家们的青睐，直至目前，关于它的研究仍然是个热门的话题。如今，益生菌的用途已经涉及生物工程、工业、农业、食品安全以及生命健康等的各个领域。

经过大量的临床研究发现，益生菌能够维持胃肠道菌群平衡、改善胃肠道功能，这主要和益生菌抑制肠道致病菌和有害菌的生长和繁殖有关。益生菌的本质是微生物，所以其在宿主体内正常生长和繁殖的过程中所产生的细菌素、蛋白质以及肽聚糖等物质可以激活机体免疫细胞，使之产生相应免疫因子而激发机体的免疫反应，最终达到增强免疫力的效果。据报道，益生菌本身及其成分可以直接吸附食物中的胆固醇以减少肠道对胆固醇的吸收，同时可影响人体胆固醇合成的相关酶的活性，从而降低人体的胆固醇水平。此外，益生菌还能改变肠道的微生态环境，促进某些对人体有益的微量元素、氨基酸、维生素、超氧化物歧化酶（SOD）等多种物质的吸收而起到营养、抗氧化、抗肿瘤等作用[4]。

当体内的益生菌数量维持相对稳定的时候，人体就处于健康的状态，而一旦菌群失调，一系列相关的疾病如消化不良、腹泻、免疫力下降、某些真菌病等就会随之而来。

2 小儿感染性腹泻

消化系统是我们人体最重要的能量吸收与物质代谢系统，也是我们最重要的排毒系统。其中的胃肠道就是人体最大的微生态环境，正常情况下，人体肠道内栖息着500多种约数十万亿个不同种类的微生物，它们之间相互制约、和谐共处[5]。婴幼儿及学龄前期儿童，消化系统发育尚未成熟，而生长发育快、机体防御功能差，所以常常会出现胃肠功能紊乱以及菌群失调的相关疾病，如肠炎、腹泻、鹅口疮等。其中感染性腹泻病是小儿科临床疾病中最常见的，也是儿科门急诊中最主要病种的构成之一。小儿感染性腹泻病又称为小儿急慢性胃肠炎，一年四季均可发病，因各种病原体的肠道感染导致的腹泻。常见的病原体为细菌、病毒、真菌、寄生虫等，以细菌和病毒最为多见，是非发达国家和地区婴幼儿死亡的主要疾病之一[6]。临床表现为大便次数和（或）大便性状的改变、发热、呕吐等症状，伴或不伴有不同程度的水、电解质、酸碱平衡紊乱[7]。

感染性腹泻病的发病机制有：1.肠内存在大量不能吸收的具有渗透性物质的“渗透性”腹泻;2.肠腔内电解质分泌过多的“分泌性”腹泻;3.炎症所致的大量液体渗出的“渗出性”腹泻等[8]。临床上所见腹泻常常是由多机制共同作用下发生。对于小儿感染性腹泻病的诊断，2009年《儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识》给出的标准是综合患儿粪便的性状、次数、肉眼观察和显微镜检查结果，结合发病季节、发病年龄及流行情况初步评估病因，所以，根据我们目前的医疗水平，除个别复杂性腹泻外，对于普通的感染性腹泻病的病因做出快速判断已经不是难事。

3 益生菌在小儿感染性腹泻病治疗中的作用

对于小儿感染性腹泻病的治疗，常规为饮食指导、补液维持水电解质平衡、微生态制剂保护胃肠菌群稳定保护胃肠道屏障作用、抗感染治疗等，其中微生态制剂是必不可少的辅助性治疗。当然，系统的护理干预亦可缓解患儿的症状，特别是伴有发热、脱水的患儿，高质量的护理可加快症状改善的进程而缩短住院时间[9]。第八版《诸福堂实用儿科学》关于小儿急性感染性腹泻病的治疗中明确指出，微生态制剂可用于恢复肠道正常菌群、重建肠道天然生物屏障保护作用;并优先推荐双歧杆菌，因为肠道微生态的主要菌种即为双歧杆菌。同时还强调了所使用的微生态制剂一定要保持足够数量的活菌，这与前面提到的《食物中益生菌健康及营养评价指南》中关于益生菌的标准相吻合。2016年中华医学会儿科学分会消化学组所制定的《中国儿科急性感染性腹泻病临床实践指南》中推荐使用益生菌治疗儿童急性感染性腹泻病，推荐依据为某些益生菌对儿童急性感染性腹泻有疗效[10]。

大量的临床经验及实验研究均验证了这一理论的科学性。Dinleyic等人曾针对急性水样腹泻的儿童采用多中心协作、随机、单盲的统计学方法进行病例对照临床试验，对照组仅用ORS处理，而实验组除口服补液溶液（ORS）外还接受罗伊氏乳杆菌DSM 17938的治疗，以腹泻的持续时间（以小时计）作为观察指标，结果罗伊氏乳杆菌组腹泻的平均持续时间显著减少而且没有发现与罗伊氏乳杆菌有关的副作用[11]。袁辉等人通过回顾性分析的方法研究鼠李糖乳杆菌的使用对于预防儿童抗生素相关性腹泻（AAD）的意义，发现适当使用益生菌可以有效治疗及预防AAD的发生，同时也发现因益生菌菌株功效的特异性，即存在严重免疫功能低下或者免疫受损的儿童在益生菌使用过程中会出现不同程度的不良反应如皮疹、恶心、嘔吐、腹胀、腹痛、食欲不振等不良反应[12]。对于新生儿来说，由于新生儿胃肠道的消化吸收功能以及胃肠道蠕动的动力发育尚不完善、不成熟，所以适当给予益生菌的补充，可以显著改善这些问题引发的呕吐等消化不耐受现象;同时，因为通过口服途径可补充新生儿体内缺乏的生理菌群，且这些益生菌可以产生水解蛋白质、分解碳水化合物、促进对食物的消化吸收的酶，并在代谢过程中会产生大量刺激肠蠕动和促进胃排空的有机酸，从而减轻喂养不耐受的症状[13]。更有报道指出，孕妇在妊娠晚期口服益生菌，可以增强新生儿的免疫力[14]。史恪勤等人也在儿童腹泻病关于益生菌运用上做了相关总结，方法为：选取90例极低出生体重儿（VLBW）进行研究对象，对照组为常规综合治疗，而观察组则是在常规治疗的基础上进行预防性益生菌干预，通过对比两组患儿的坏死性小肠结肠炎发生率、死亡率、肠道动力及免疫功能改善情况等得出的结论为：极低出生体重患儿预防性使用益生菌，能显著降低坏死性小肠结肠炎的发生率，并能不同程度地改善VLBW人群的免疫力和胃肠功能[15]。

在临床治疗过程中，我们也发现，使用抗生素治疗的患儿，有一部分会发生抗生素相关性腹泻，这可能与抗生素本身的副作用有关，也可能与其对益生菌的抑制作用引起的胃肠道菌群失调有关。在这种情况下，针对性地给予适当种类的微生态制剂也即益生菌治疗，可以明显改善患儿的腹泻症状，并不同程度地缩短治疗时间，所以，除了考虑益生菌补充使得胃肠道菌群恢复平衡改善消化功能外，益生菌促进免疫力的作用也是不可忽视的。对于那些最常见的秋冬季腹泻，在没有明显的病原学依据情况下，单纯通过补液维持水电解质平衡的方法可以减少患儿出现脱水的情况，但是却不能很好地改善患儿大便的性状及次数，而如果在治疗过程中补充益生菌可以明显改善以上症状，并能缩短治疗时间。对于那些不存在胃肠道功能紊乱或者腹泻的正常儿童，一般不推荐预防性使用益生菌。

4 益生菌的安全性

尽管益生菌对于小儿胃肠道功能以及免疫力的维持具有一定的好处，但是益生菌的补充毕竟是人为的外源性的补给，如果出现菌株变异，不仅不会带来好处，还有可能因为益生菌补充不当引起相关疾病。有研究表明，益生菌引起的感染几乎均与潜在的机体功能衰退、慢性疾病、免疫缺陷等相关。台湾食品药品监督管理局于2017年10月19日宣布从2019年7月1日起禁止在食品原料中加入粪肠球菌及粪肠球菌制品，而主要原因在于粪肠球菌已经成为引起各种感染的危险病原体，并可导致万古霉素耐药性的产生[16]。益生菌感染还可引起严重的真菌血症，Enache-Angoulvant， Adela等人通过Medline数据库查询2005年以前关于侵袭性酵母菌感染的报告，发现了92例经证实的侵袭性酵母菌感染病例，这些病例中有近40%的患者使用过布拉酵母菌制剂， 而免疫功能低下或危重病人更易感[17]。益生菌在促进胃肠道菌群多样性的同时也导致了胃肠道病原菌的定值，这一特点也导致了使用益生菌治疗的患者增加患病的风险[18]。此外，益生菌在代谢过程中可能会产生一些对人体有害的物质，如致癌物、肠毒素、生物胺等[19]。虽然这些案例的发生是个例，但也在提醒我们，益生菌制剂是把双刃剑。

综上所述，益生菌对于小儿感染性腹泻病具有明显的改善胃肠道功能、修复胃肠道屏障作用的益处，是目前辅助性治疗小儿感染性腹泻病的有效微生态制剂。但是对于益生菌的应用，我们需要保持谨慎的态度，并且应该严格按照说明书的要求确定细菌的给药数量、类型、给药方法等以便正确使用益生菌。

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