加味肾气丸联合抗VEGF药物治疗脾肾两虚型糖尿病视网膜病变的效果观察

余日成

【摘要】 目的：觀察加味肾气丸联合抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗脾肾两虚型糖尿病视网膜病变（DR）的效果。方法：选取2018年4月-2019年10月本院收治的86例脾肾两虚型DR患者作为研究对象，依据随机数字表法分成试验组和对照组，各43例。对照组患者采用抗VEGF药物，试验组在对照组基础上加用加味肾气丸。比较治疗前及治疗3个月后两组患者中医症状积分、视力、视网膜黄斑厚度和生化指标[血管内皮生长因子（VEGF）、中性粒细胞活化肽-78（ENA-78）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）]水平变化，比较治疗3个月内两组患者眼部不良事件发生情况。结果：治疗3个月后，两组患者的视物昏花、目睛干涩及倦怠乏力积分和视网膜黄斑厚度、VEGF、ENA-78和ICAM-1水平均较治疗前显著降低，且试验组上述指标均明显低于对照组（P<0.05）;两组患者视力较治疗前均显著升高，且试验组明显高于对照组（P<0.05）。两组眼部不良事件发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.091，P=0.763）。结论：加味肾气丸联合抗VEGF药物治疗脾肾两虚型DR可获得良好效果，能有效改善患者视力，使视网膜黄斑厚度降低，患者血清生化指标水平随之改善，且眼部不良事件发生率低，可于临床普及应用。

【关键词】 糖尿病视网膜病变 加味肾气丸 血管内皮生长因子 眼部不良事件

[Abstract] Objective： To observe the effect of Jiawei Shenqi Pill combined with anti vascular endothelial growth factor （VEGF） in the treatment of diabetic retinopathy （DR） of spleen-kidney deficiency type. Method： A total of 86 cases of DR with deficiency of both spleen and kidney in our hospital from April 2018 to October 2019 were selected as the research objects， according to the method of random number table， they were divided into experimental group and control group， 43 cases in each group. Patients in the control group were given anti VEGF drugs， while those in the experimental group were given Jiawei Shenqi Pill on the basis of the control group. Before treatment and 3 months after the treatment， the symptom scores， visual acuity， macular thickness and biochemical indexes （VEGF， ENA-78， ICAM-1） of the two groups were observed， the occurrence of ocular adverse events within 3 months of treatment was compared between the two groups. Result： After 3 months of treatment， the scores of blurred vision， dry eye and fatigue， and the levels of macular thickness， VEGF， ENA-78 and ICAM-1 in both groups were significantly lower than those in the control group， and the experimental group above indicators were significantly lower than the control group （P<0.05）; visual acuity in both groups was significantly higher than that before treatment， and the experimental group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of ocular adverse events between the two groups （字2=0.091， P=0.763）. Conclusion： Jiawei Shenqi Pill combined with anti VEGF drug in the treatment of DR with spleen-kidney deficiency can achieve good results， effectively improve the patients vision， reduce the thickness of macular degeneration， and subsequently improve the level of serum biochemical indicators in patients， and the incidence of adverse events in the eyes is low， which can be widely used in clinical practice.

[Key words] Diabetic retinopathy Jiawei Shenqi Pill Vascular endothelial growth factor Ocular adverse events

First-authors address： Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.018

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病（DM）伴发的微血管病变疾病之一，属于目前成人致盲的主要原因，其发病机制尚未明确，多数学者认为该病与患者长期处于高血糖状态下可致多元酶旁路激活，加速周细胞和内皮细胞凋亡，使蛋白质糖基化等相关[1-2]。据统计，DM患者中DR发病率高达13%，其中DM病程长达20年的患者发病率为75%，对其生活质量造成严重影响并增加患者经济负担[3]。根据DR症状表现，在古籍中可将其纳入“视瞻昏渺”“暴盲症”等范畴，认为其患病之本在于气阴两虚或阴阳两虚，以致血瘀气滞，同时湿邪困脾，脾胃生化受阻可加重血虚，且久病患者肾精不足，均可致DR患者血虚血瘀[4-5]。目前，在玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物是较为有效的治疗方法，但其价格昂贵，疗效短暂需反复多次注射，给患者带来巨大经济负担的同时亦增加患者眼内炎症风险，使抗VEGF药物临床应用受限[6]。加味肾气丸可补肝肾、益精血，利于消除视网膜黄斑水肿，两者联用，可巩固疗效，持久药效，减少抗VEGF药物注射次数[7]。对此，本研究在抗VEGF药物治疗基础上联合加味肾气丸治疗脾肾两虚型DR患者，取得一定成果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月-2019年10月于本院治疗的脾肾两虚型DR患者86例，（1）纳入标准：①符合DR诊断标准者[8];②符合中医脾肾两虚型证候诊断标准：主症为视物昏花、目睛干涩、倦怠乏力[9];③荧光造影检查为Ⅲ期DR患者，或糖尿病性黄斑水肿患者;④双眼患病;⑤年龄18～70岁。（2）排除标准：①存在精神、智力等认知障碍患者;②合并严重的心、肝、肾等重要器质性病变;③合并糖尿病急性并发症患者或急性感染患者;④糖尿病神经病变患者;⑤合并青光眼等其他眼病者。依据随机数字表法将所有患者随机分为试验组和对照组，各43例。本研究通过伦理委员会审核，且所有患者均自愿参与调查试验。

1.2 方法 所有患者均给予口服降糖药治疗，并控制患者饮食。对照组患者在此基础上给予玻璃体腔一次性药物注射治疗，进行表面麻醉和常规眼部消毒后，使用开睑器开睑，在距角膜缘约4 mm处使用30号针头向球心方向刺入眼内深约15 mm，注射雷珠单抗注射液（生产厂家：Novartis Pharma Stein AG，注册证号：S20170003，规格：10 mg/mL，0.20 mL/瓶）0.5 mg/（眼·次），1次/月。试验组患者在对照组基础上加用本院自制的加味肾气丸，组成成分：附子15 g，茯苓15 g，山药15 g，车前子15 g，丹皮15 g，牛膝15 g，熟地黄15 g，泽泻12 g，山茱萸12 g，官桂10 g。初始剂量为1次/d，1丸/次，10 d后无不适则增加用量，2次/d，1丸/次。两组患者均治疗3个月为1个疗程。

1.3 观察指标和评价标准 （1）比较视力、视网膜黄斑厚度和生化指标（VEGF、ENA-78、ICAM-1）水平。于治疗前和治疗3个月后，使用对数视力表测双眼视力，利用光学相干断层扫描技术（OCT）扫描患者黄斑部，记录双眼视网膜黄斑厚度，计算得患者双眼视力、视网膜黄斑厚度平均值，并取患者隔夜空腹靜脉血，静置凝血离心分离上层血清，利用酶联免疫吸附法（ELISA）测得血管内皮生长因子（VEGF）、中性粒细胞活化肽-78（ENA-78）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）水平。（2）比较治疗前及治疗3个月后两组患者中医症状积分。中医症状积分评估标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中涉及脾肾两虚相关中医症状，对患者视物昏花、目睛干涩、倦怠乏力3类症状进行评价，积分评价标准如下，视物昏花（0分：无症状;1分：眼前有黑影，视物正常;2分：眼前有多个小黑影，存在轻度视物模糊或变形;3分：眼前有大块黑影或存在严重视物模糊或变形），目睛干涩（0分：无症状;1分：偶尔出现目睛干涩;2分：时常出现明显目睛干涩;3分：目睛干涩难忍，不停发作），倦怠乏力（0分：无症状;1分：精神不振，可坚持体力劳动;2分：精神疲乏，可勉强坚持日常活动;3分：精神极度疲乏，无法坚持日常活动）[10]。（3）比较治疗3个月内两组患者眼部不良事件发生情况。

1.4 统计学处理 用SPSS 19.0统计学软件分析表中数据，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 试验组中，男24例，女19例;年龄19～70岁，平均（50.48±7.86）岁;糖尿病程4～11年，平均（7.36±2.90）年。对照组中，男22例，女21例;年龄18～70岁，平均（51.97±7.44）岁;病程3～12年，平均（7.69±2.79）年。两组性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后中医症状积分比较 治疗前，两组患者的中医症状积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后，两组患者中医症状包括视物昏花、目睛干涩及倦怠乏力积分均较治疗前显著降低，且试验组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后视力和视网膜黄斑厚度比较 治疗前，两组视力和黄斑厚度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后，两组患者视力较治疗前均显著升高，且试验组明显高于对照组（P<0.05），两组患者视网膜黄斑厚度较治疗前均显著下降，且试验组明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后生化指标比较 治疗前，两组患者的VEGF、ENA-78和ICAM-1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后，两组患者VEGF、ENA-78和ICAM-1水平均较治疗前显著下降，且试验组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组眼部不良事件发生情况比较 两组眼部不良事件发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.091，P=0.763），见表4。

3 讨论

DR是人体内长期处于高血糖水平从而引发的一种眼部疾病，是DM患者常见的眼部并发症之一，其病变发展至增殖期将于玻璃体形成新生血管，导致玻璃体积血从而引发视网膜脱离，DR患者致盲风险普遍较高，为健康人群的25倍[11-12]。现代中医学者称DR为“消渴目病”，单纯型患者以气阴两虚为主，进入增殖期则以阴阳两虚为主，患者瘀血痹阻脉络，从而引发糖尿病血管并发症[13-14]。对此，进行早期诊断治疗防止单纯型DR患者发展至增殖型DR十分重要。

《黄帝内经》·《灵枢·大惑论》中阐述了“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精，精血亏不能上承于目，则出现视物不明”的观点，认为血虚是DR病机之一[15]。结合古今醫家观点，发现“气血亏虚、阳虚血瘀”是主要症素组合，病位症素主要在肾、脾、肝。DR属于慢性病，久病及肾，肾精不足，致气血生化无源，加重患者血虚，“目得血而能视”，精血不足则视物昏花，脾胃运化功能受阻致血液生化乏原，阻碍血行成瘀，眼部供血不足则出现目睛干涩等症状，另外，肝主藏血，《素问》中提出“肝受血而能视”的观点，认为肝疏泄功能与目、血具有紧密联系[16-17]。针对此病机，可在抗VEGF治疗基础上从气阴两虚、血瘀血虚入手治疗，本研究给予加味肾气丸探讨其治疗效果。本研究结果显示，试验组患者视物昏花、目睛干涩及倦怠乏力积分下降幅度明显均较对照组更大（P<0.05），说明加味肾气丸联合抗VEGF药物治疗DR患者效果更佳，可明显改善患者视物能力，缓解眼球干涩和机体乏力等症状。究其原因，加味肾气丸中，附子温阳补火为君药，辅以官桂可温通阳气，两者合用助命门以温肾;熟地黄滋阴补肾;山茱萸补肾养肝而益精血，三药兼补肝肾脾三脏，共为君药;泽泻利湿而泻肾浊，茯苓利水，可协助山药健脾，配桂枝祛痰，共行消肿之功效;丹皮清泻虚热，可活血化瘀，配以桂枝有化解血滞、滋阴之功用。全方功用为温阳益气、利水消肿，可协助抗VEGF药物快速消除黄斑水肿，温养肝肾脾三脏，对患者恢复有利。

有研究认为，DR主要机制是视网膜在高血糖状态下缺血缺氧，致使线粒体受到氧化应激损伤，令VEGF水平上升，增加血管通透性，导致血管渗漏，从而引发黄斑水肿，视力下降[18]。本研究结果显示，两组患者在抗VEGF药物作用下视力得到有效改善，且黄斑厚度明显降低，其中试验组效果更佳，说明加味肾气丸可协助抗VEGF药物消除水肿，有效减少黄斑厚度，从而提升患者视力。随着研究深入，临床资料显示，单纯型DR患者VEGF、ENA-78和ICAM-1等细胞因子水平均明显高于DM患者和健康人群，并指出视网膜中众多细胞因子被激活则是DR病变形成的直接机制，其中VEGF和ICAM-1异常聚集可损伤血管内皮细胞，从而造成组织水肿、渗漏，而ICAM-1可增强白细胞黏附性，并堆积于毛细血管内，血流阻滞，加重微循环障碍，致使眼部血供不足[19]。其中，ENA-78水平较正常变化最为显著，研究证明其是炎症反应的重要介质，并可调节VEGF活性[20]。本研究结果显示，试验组患者VEGF、ENA-78和ICAM-1水平下降趋势均较对照组更为显著（P<0.05），说明加味肾气丸具有调节细胞因子表达作用，分析其原因，可能与加味肾气丸温养脏器，恢复脏器功能有关。两组眼部不良事件发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05），表明两药联合治疗安全性良好，利于预后恢复。由于本研究样本数量有限，为确保试验结果结论准确性，有待进一步扩大样本量。

综上所述，对脾肾两虚型DR患者应用加味肾气丸和抗VEGF联合方案治疗效果显著，可有效改善患者症状，黄斑厚度随之下降，起到提升视力功效，且安全性良好，具有一定的临床应用价值。

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（收稿日期：2020-01-17） （本文编辑：张爽）