超声造影对甲状腺乳头状癌甲状腺外侵犯的诊断价值

蔡 倩，罗渝昆，李 鑫，兰 雨，张 艳

中国人民解放军总医院第一医学中心 1超声诊断科 2介入放射科，北京 100853

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺癌最常见的病理类型。尽管PTC具有惰性生物学特性[1]，然而，当PTC发生甲状腺外侵犯(extrathyroidal extension，ETE)时，患者预后较差[2-3]。有研究表明，PTC合并ETE者，术后复发率和死亡率增加两倍[4]。此外，PTC是否发生ETE是决定肿瘤TNM分期和手术方案的重要参考因素，准确的术前诊断有助于指导手术入路和随后的临床处理[5]。因此，提高诊断ETE的准确性极为重要。目前，常规超声(ultrasound，US)是诊断ETE的主要影像学检查方法，但存在灵敏度、特异度与准确度较低等不足[6]。超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)能够更好地反映病灶的血供及周围浸润情况。因此，本研究评估了CEUS对ETE的诊断价值，以期为PTC患者是否存在ETE提供一种更准确的影像学检查方法。

资料和方法

资料来源2017年4月至2019年4月在中国人民解放军总医院第一医学中心行手术治疗且病理结果为PTC的患者。入选标准：(1)病理证实为PTC；(2)留取图像完整，阳性结节横切面和纵切面均留图；(3)超声观察结节与手术病理定位结节一致。排除标准：(1)有甲状腺外伤等非肿瘤侵犯原因导致的被膜破坏、中断者；(2)甲状腺结节行局部消融治疗者；(3)伴有亚急性甲状腺炎或曾接受过甲状腺肿瘤手术，致被膜处局部瘢痕形成者；(4)病理结果不明确被膜是否侵犯者。共有172例患者入选，其中，男49例，女123例，平均年龄(43.45±11.43)岁(17～78岁)；共184个结节，单发结节160例，多发结节12例，结节平均最大径为(11.71±5.71)mm(4～38 mm)。所有患者术前均行US及CEUS检查，后经手术病理确诊为PTC。所有患者均为首次甲状腺手术治疗，均行颈部中央区淋巴结清扫术；其中，35例患者同时行颈侧区淋巴结清扫术。本研究经中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

US检查采用百盛MyLab Twice彩色多普勒超声仪，探头为LA523，频率为4～13 MHz。超声造影剂以六氟化硫冻干粉剂(意大利Bracco公司)与生理盐水5 ml溶液配置成微泡混悬液，人工震荡摇匀。患者取仰卧位，充分暴露颈部。常规灰阶扫描下记录病灶位置、数目、大小、回声及形态，观察结节与甲状腺被膜周围组织的关系，记录与被膜接近的结节图像，随后在多普勒模式下观察结节的血流丰富程度、结节血管是否延伸出被膜，分析结节是否存在甲状腺外侵犯。

CEUS检查在US基础上选择最佳观察切面后，经肘静脉团注1.5 ml微泡混悬液，随即团注生理盐水5 ml。在CEUS模式下进行观察并记录结节增强范围、增强水平以及结节与甲状腺被膜周围组织的关系。

图像判读 采用双盲法，由2名经验丰富的超声医师对US及CEUS图像进行分析，如果诊断结果存在明显差异，则由1名副主任医师或主任医师共同商讨后做出诊断。参照中国CEUS临床应用指南[7]，将PTC增强的强度与周围甲状腺组织对照，低于甲状腺组织者为低增强结节，等同于甲状腺组织者为等增强结节，高于甲状腺组织者为高增强结节。被膜侵犯的US诊断标准：甲状腺被膜回声中断或消失。被膜侵犯的CEUS诊断标准：结节处甲状腺被膜连续性中断[8]；或结节增强(等或高增强)范围超过甲状腺被膜。

诊断金标准以手术病理诊断为金标准，ETE定义为癌组织突破甲状腺被膜，并侵犯临近组织结构，包括骨骼肌、脂肪、血管及神经等[9- 10]。

统计学处理采用SPSS 24.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料的组间比较采用χ2检验；组间敏感度、特异度及准确性的比较采用McNemar 检验；采用受试者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲线下面积(area under the curve，AUC)评估US及CEUS对ETE的诊断效能，AUC之间的比较采用Z检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况172例患者共有184个癌结节，其中90个存在ETE，94个无ETE。ETE组和非ETE组在年龄、性别、病灶平均直径及病灶最大直径方面差异均无统计学意义(P均>0.05)；在峡部与侧叶分布方面差异有统计学意义(χ2=5.67，P=0.02)，但在左、右叶分布方面差异无统计学意义(χ2=1.66，P=0.20)(表1)。

表1 172例甲状腺乳头状癌患者的一般情况

172例患者中，68例出现颈部淋巴结转移，其中50例(73.5%)发生ETE，18例(26.5%)未发生ETE；104例患者无转移，其中37例(35.6%)发生ETE，67例(64.4%)未发生ETE；ETE在淋巴结转移组与未转移组间差异有统计学意义(χ2=23.69，P=0.000)。

诊断效能US诊断ETE的灵敏度、特异度和准确度分别为60.0%、86.2%和73.4%，CEUS分别为78.9%、89.4%和84.2%；其中，CEUS诊断ETE的灵敏度(P=0.000)和准确度(P=0.009)均明显高于US，但在特异度间差异无统计学意义(P=0.375)。ROC曲线分析结果显示，CEUS诊断ETE的AUC(0.84)高于US(0.73)，两组间差异有统计学意义(Z=2.24，P=0.01)(图1)。

图1 常规超声和超声造影诊断甲状腺乳头状癌甲状腺外侵犯的受试者工作特征曲线

184个结节中，CEUS表现为低增强者128个，其中61个诊断为ETE，病理证实56个(91.8%)有ETE；CEUS表现为等增强者34个，其中12个诊断为ETE，病理证实8个(66.7%)有ETE；CEUS表现为高增强者22个，中8个为ETE，病理证实7个(87.5%)有ETE(图2～4)。CEUS诊断ETE的灵敏度，特异度及准确度在3组中的顺序分别为：低增强组>高增强组>等增强组(表2)。

US：常规超声；CEUS：超声造影

A.甲状腺右叶下极低回声结节，边缘不规则，内见微小钙化；B.US示结节前方被膜轮廓向外突出(左图箭头)，CEUS示结节在动脉期呈不均匀高增强，增强范围超过前被膜(右图箭头)；C.病理结果为甲状腺乳头状癌并且存在甲状腺外侵犯(红色箭头)(HE，×200)

A.甲状腺右叶中下部腺体内低回声结节，边缘不规则，内见微小钙化；B.CEUS示结节在动脉期呈不均匀中等增强，结节周边甲状腺被膜连续性尚可(左图)，US示结节周边甲状腺被膜连续性可(右图)；C.病理结果为甲状腺乳头状癌，肿物侵及未侵透甲状腺被膜(HE，×100)

表2 超声造影对甲状腺乳头状癌甲状腺外侵犯的诊断价值(%)

讨 论

目前对PTC是否发生ETE的评估贯穿术前以及术中，并最终通过病理确定[1]。参照相关文献[2，10]，以明显侵犯邻近软组织和/或血管结构为特征的ETE是恶性肿瘤的一个高度可靠的信号，也是一个不利的预后指标。因此，病理诊断为突破甲状腺被膜、有明确的甲状腺周围软组织侵犯被本研究纳入ETE组。

本研究结果显示，颈部淋巴结转移组中有50例发生ETE(73.5%)，未转移组中有37例(35.6%)发生ETE，ETE在淋巴结转移组与未转移组之间有明显差异，提示存在ETE的PTC患者更易发生颈侧区淋巴结转移，与Ito等[11]和Nathalie等[12]研究结果相似。ETE可发生于甲状腺的任何位置，本研究发现位于峡部的结节更容易出现ETE，Ha等[13]研究也得出这一结果。推测这可能是由于锥状叶本身的形态及位置，使得锥状叶的结节更易贴近被膜有关。而从发病情况看，患者的年龄、性别、病灶大小与甲状腺癌结节是否发生ETE无明显相关。

US目前是诊断ETE的主要检查方法。Kamaya等[5]提出US甲状腺结节侵犯被膜的4个征象：结节与被膜接触、被膜轮廓向外突出、被膜回声连续性中断或消失以及结节的血管延伸出被膜。其中，被膜回声连续性中断或消失在诊断 ETE 方面具有较高的敏感度及特异度。然而我们在实际操作中发现，PTC发生ETE时，结节会同时兼具上述几个特征，因此我们将被膜回声连续性中断或消失作为主要诊断标准，同时结合其他标准做出判断。部分ETE病例中甲状腺被膜连续性尚可，并且未见结节的血管延伸出被膜，这可能与US癌结节与正常实质间对比不明显，癌结节假包膜与甲状腺被膜混淆有关，造成超声诊断困难。本研究中4例病理结果为ETE的结节，US显示病灶与被膜不接触，CEUS则显示结节增强范围较US测量范围扩大且与被膜接触，考虑为部分癌结节周边呈等回声，而US显示病灶较实际侵袭范围小所致。高频超声下彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging，CDFI)也能对血流进行测量，但只能检出粗大管径且流速较高的血流，但对被膜侵袭小的肿瘤容易漏诊[14]。并且CDFI受人为因素影响大，实用性、可操作性差，预测PTC患者是否ETE存在灵敏度与特异度低等问题。而CEUS作为纯血池显像，对于微循环的显示效果好，能够较好地反映病变组织的血供分布和血流情况，CEUS图像下病灶显示明显，通过分析强化图像，可以有效地分析病变范围，为区分良恶性病灶界限、分析侵犯范围提供参考，弥补了US诊断的不足[15]。本研究中，US预测PTC患者发生ETE的灵敏度和准确性分别为78.9%和84.2%，均明显高于US的60.0%和73.4%，与Liu等[16]对PTC患者的研究结果相似。CEUS和US的特异度分别为89.4%和86.2%，无明显差异推测可能与本研究纳入的ETE患者相对较少有关。ROC曲线是评价诊断效能的常用统计学工具，本研究结果显示，采用CEUS诊断预测PTC患者发生ETE的AUC为0.841，明显高于US的0.731。

本研究还根据结节CEUS增强水平的不同，将癌结节分为低增强组、等增强组和高增强组。以往研究显示，CEUS的增强水平与病变大小有关[17- 19]。PTC患者多在结节小于10 mm时表现为低增强，10～20 mm时表现为等增强，大于20 mm时表现为高增强。本研究中90.2%的PTC结节小于20 mm，这可能是结节主要表现为低增强及等增强的原因。目前在我国，许多小的可疑结节已经通过定期体检发现，所以20 mm以上的恶性肿瘤并不多见。本研究中，CEUS对ETE的检出率与结节增强水平相关，低增强结节诊断准确率最高，其次为高增强结节，等增强结节检出率最低，推测这可能是因为低增强结节与正常甲状腺及周围组织的对比度大，高增强结节对比度相对小，等增强结节对比度最小。值得注意的是，由于癌结节生长的异质性和恶性肿瘤浸润造成的新生血管损伤等原因，PTC结节多呈不均匀增强[17]。因此，PTC结节发生ETE时微血管走形也是不规则的，当结节增强范围超过被膜且形态不规则时，应高度怀疑结节发生ETE。

本研究存在以下局限性：(1)纳入样本量偏小；(2)为单中心研究，纳入的样本有偏态分布。扩大样本量，进行多中心研究，是本研究需要进一步的工作。

综上，本研究结果发现，CEUS对PTC的ETE诊断效能高于US，并且CEUS对ETE的检出率与结节增强水平相关，低增强结节诊断准确率最高，其次为高增强结节，等增强结节检出率最低。