硫辛酸介导的2型糖尿病患者胰岛素自身免疫综合征二例

卢亚男，李 伟，李玉秀，连小兰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科，北京 100730

胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是在自身免疫缺陷的基础上，大多数由含巯基药物诱发产生胰岛素自身抗体(insulin autoimmune antibody，IAA)而引起的反复发作性低血糖、血清胰岛素水平升高，与C肽水平呈分离现象，有时呈现高血糖与低血糖交替发作，IAA阳性是本病的最重要特点[1]。在众多含巯基药物中，因硫辛酸引起的IAS报道较少。随着近年来硫辛酸用于糖尿病周围神经病变的治疗越来越广泛，硫辛酸引起IAS的发病率也逐渐增加[2]，在患者不明原因低血糖病因分析中应密切关注。北京协和医院于2017年6月至2019年4月间收治了2例2型糖尿病患者应用静脉硫辛酸制剂引起的IAS，表现为血糖呈高低交替现象，患者出现严重的糖尿病酮症酸中毒及低血糖，现报道如下。

临床资料

病例1患者，女，49岁，因“多饮、多尿11年，反复低血糖1月余”入院。患者2008年因多饮、多尿症状(起病时体质量指数30.22 kg/m2)就诊查空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)23 mmol/L，诊断为“糖尿病”，开始应用二甲双胍0.5 g每日3次口服，监测FBG 7～8 mmol/L，餐后血糖(postprandial blood glucose，PBG)12～13 mmol/L。2019年4月18日因血糖控制不佳、四肢末端麻木就诊于当地医院，加用阿卡波糖50 mg每日3次口服，并给予硫辛酸600 mg每日1次静滴共10 d，之后FBG逐渐升高至18 mmol/L，PBG升高至20 mmol/L。4月29日出现恶心、呕吐，意识模糊转入ICU，查FBG 20.1 mmol/L，血酮 4.2 mmol/L，动脉血气：pH7.33、碳酸氢盐14.9 mmol/L、PO2108 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、PCO220 mmHg，诊断为“糖尿病酮症酸中毒”。给予补液消酮等治疗后血糖逐渐下降，酸中毒纠正，意识转清。正常进食后再次给予甘精胰岛素12U睡前皮下注射，优泌林R早8U午6U晚6U餐前皮下注射，2 d后出现夜间低血糖，均于夜间1～3点发作，最低血糖2.8 mmol/L，伴有心悸、饥饿感，共发作4次，同步胰岛素 111 μU/ml(参考范围4～23 μU/ml)，C肽6.53 ng/ml(参考范围0.30～3.70 ng/ml)，IAA 大于13 830.7 U/ml(参考范围<20 U/ml)，蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(protein tyrosine phosphatase autoantibody，IA2)、谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody，GAD)及抗胰岛细胞抗体(anti-pancreatic islet cell antibody，ICA)阴性，抗核抗体谱：抗nRNP/Sm抗体弱阳性、抗SSA抗体弱阳性、甚余阴性。停用胰岛素改为二甲双胍0.5 g每日3次、阿卡波糖50 mg每日3次，未再发生低血糖，为进一步诊治就诊于我院。既往史、个人史、婚育史、月经史无殊，否认家族中有糖尿病疾病史。查体无特殊阳性体征。入院后常规生化、血尿便常规阴性。糖化白蛋白(glycated albumin，GA)21.4%，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)8.3%。1型糖尿病相关自身抗体谱：IAA 阳性(>400 U/ml)，ICA、GAD、抗IA2阴性。甲状腺功能、生长激素、胰岛素样生长因子、血总皮质醇、血浆促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)均正常。口服葡萄糖耐量试验结果见表1。胰腺灌注CT和胸腹盆腔增强CT未见异常。入院后继续给予二甲双胍及阿卡波糖治疗，加用西格列汀100 mg每日1次口服，监测FBG 6～7 mmol/L，PBG 8～10 mmol/L，住院期间未再发生低血糖，共住院14 d出院。

表1 病例1口服葡萄糖耐量试验结果

病例2患者，女，61岁，因“发现血糖高9年，频发心悸、大汗1月”入院。2008年患者体检发现PBG 11～14 mmol/L，无多饮、多食、多尿及体质量下降，开始口服拜唐苹50 mg每日3次，监测FBG 5～6 mmol/L。2017年5月底患者因双手麻木就诊于当地医院，诊断为糖尿病周围神经病变，继续服用上述降糖药物，同时静滴硫辛酸900 mg每日1次，静滴2 d后出现颜面及双下肢荨麻疹，口服盐酸西替利嗪后皮疹消退。半月后患者频发心悸、大汗，约每天1次，多于夜间2～3点或餐前发作，发作时监测血糖2.66 mmol/L，同步胰岛素>300 μU/ml，停用拜唐苹无缓解。2017年6月予持续血糖监测，日间血糖最高可达22 mmol/L，夜间血糖最低至3 mmol/L，为进一步诊治遂来我院就诊。既往史：2012年于当地医院诊断为“过敏性紫癜”，予抗过敏治疗后好转。个人史、婚育史、月经史、家族史无殊。查体左髋部可见15 cm×15 cm区域风团样皮疹，高出皮面，左大腿伸侧可见散在陈旧性皮疹。入院后查GA 19.3%，HbA1c 7.1%，发作时血糖2.8 mmol/L，胰岛素4300 μU/ml，胰岛素(PEG沉淀后)88.66 μU/ml，C肽13.37 ng/ml，胰岛素原478 pg/ml。IAA弱阳性，GAD、IA2、ICA阴性，胰腺增强CT及增强MRI未见明显异常。甲状腺功能、生长激素、胰岛素样生长因子1、血总皮质醇、血浆ACTH均正常，肿瘤标记物、抗核抗体谱筛查均阴性。入院后监测日间血糖波动在8.8～17.4 mmol/L，夜间血糖最低为2.8 mmol/L，予拜唐苹100 mg每日3次口服治疗，仍有夜间低血糖，于入院第4日加用泼尼松20 mg/d口服，住院16 d后监测血糖FBG 7.8～10.0 mmol/L，PBG 5.9～12.4 mmol/L，夜间 6.0～9.1 mmol/L，无低血糖发生出院。之后给予患者长期随访。住院期间及出院后治疗方案、血糖、胰岛素及C肽水平以及低血糖发作情况见表2。

表2 病例2治疗方案、血糖、胰岛素、C肽水平及低血糖发作情况

讨 论

IAS患者可来自各年龄段，以40岁以上女性多见[3]。本文2例女性患者年龄符合，均为应用静脉硫辛酸之后出现低血糖。硫辛酸作为一种含有巯基的药物，和甲巯咪唑、谷胱甘肽、卡托普利、青霉胺、亚胺培南等一样[4]，可还原胰岛素的双硫键使其裂解，使内源性胰岛素发生变构，导致某些自身抗原暴露，被特异性主要组织相容性复合物分子识别，触发特异T细胞克隆增殖，导致IAA生成。当IAA与胰岛素结合时，胰岛素不能发挥降糖作用即出现高血糖，同时高血糖进一步刺激胰岛β细胞释放胰岛素，后者又与抗体结合，造成与抗体结合的胰岛素复合物积聚，形成大的胰岛素储蓄池，类似胰岛素抵抗的高胰岛素血症。但当与抗体结合的胰岛素突然大量解离，血中游离胰岛素突然增多，就会出现低血糖表现。该病是一种少见疾病，这种综合征在遗传分型上与HLA-DR4之间有很强的相关性。

目前，硫辛酸抗氧化应激作用广泛应用于糖尿病周围神经病变，同时还被用作减肥和抗衰老的健康辅助疗法。截至2018年5月，国外有27例硫辛酸诱发的IAS被报道：日本18例，意大利7例，韩国2例。其中23例完善基因监测，13例具有HLA-DRB1*0406等位基因。Izzo等[5]报告1例服用α-硫辛酸约1个月出现低血糖症状，血糖2.39 mmol/L、血清胰岛素1971.55 pmol/L、C肽2.36 nmol/L和IAA 274.78 U/ml，HLA-DNA分型鉴定为DRB1*0403。Cappellani等[6]报告了35岁女性因怀疑胰岛素瘤就诊，病史提供服用α-硫辛酸治疗2周开始出现低血糖，检测高胰岛素水平，C肽浓度升高不明显，IAA检测呈阳性为530 U/ml，胰腺影像学未见异常，通过停药、调整饮食，血糖水平逐渐变得更稳定，IAA滴度逐渐下降，到第15个月无法检测到。检索国内近10年文献共报道5例，2017年报道1例硫辛酸引起IAS，完善HLA基因型检测，为常见易感基因DRBI*0406[7]。国内外引起IAS报道最多的含巯基药物为治疗甲状腺功能亢进的甲巯咪唑，研究显示，由甲巯咪唑诱发的IAS约占62%。Graves病用甲巯咪唑前检测IAA均为阴性，而用药12周有IAA检出率33.8%，发作时间为用药1～17周不等，而硫辛酸引起IAS一般为2周左右。此外与其他含巯基药物引起IAS相比，硫辛酸引起IAS发病年龄更大，一般为60～80岁，女性更多见[8]。结合本组2例患者，复习国内外硫辛酸诱发IAS病例发现有如下特点：(1)硫辛酸诱发低血糖发生时间一般为用药后2周左右，国外报道病例一般4周以上。(2)停用硫辛酸后低血糖持续时间不等，一般夜间2～3点发作，有的难以纠正，需应用激素治疗，而且激素需逐渐减量，维持3～5个月不等，甚至停用激素后仍有低血糖发生，仍需密切监测血糖。(3)停用硫辛酸后胰岛素及C肽水平逐渐下降，但恢复正常需要更长时间，甚至2年以上。(4)应用硫辛酸后引起IAS起始测胰岛素水平越高，低血糖越严重，胰岛素下降至正常需要时间更长，临床上随访需要更长时间。

胰岛素抗体有两种，一种是应用胰岛素后患者体内出现的胰岛素抗体，见于使用胰岛素及其类似物的患者，是一种针对外源性胰岛素的抗体而非自身免疫性抗体；一种是在从未用过外源胰岛素的受试者体内出现的，是对自身胰岛素产生的抗体，故是一种IAA[9]。目前的常规胰岛素抗体检测方法大部分情况下对这两种抗体均可检测到。但如高度怀疑IAS而IAA检测阴性，则可应用聚乙二醇沉淀法和凝胶层析分离法确定患者体内有无胰岛素抗体存在[10]。

多数IAS患者停用含巯基药物3～6个月后抗体及胰岛素水平逐渐降低，调整饮食结构、少量多餐后，低血糖可明显减少直至消失。对于高血糖，一般可加用双胍类、糖苷酶抑制剂类、DPP- 4酶抑制剂等较少引起低血糖的降糖药物使血糖趋于平稳。对少数停药后低血糖仍频繁发作的患者，或伴发其他自身免疫疾病者可加用中等剂量的糖皮质激素，一般可给予泼尼松30～60 mg/d口服，待血糖平稳，无低血糖发生时逐渐减量至停用。应用前需除外结核感染，应用时间长需注意补钙、维生素D等预防骨质疏松，文献报道停药时间3～6个月不等。必要时给予血浆置换或免疫抑制剂治疗。本组病例1停用硫辛酸及胰岛素后，应用二甲双胍、阿卡波糖、西格列汀控制高血糖，未再发生低血糖，复查胰岛素及IAA水平较前下降。病例2停用硫辛酸后仍有反复严重夜间低血糖，泼尼松治疗3个月后未再发生低血糖，与之前文献报道一致[11- 12]。

综上，由于IAS发病率较低、临床少见，较易漏诊。随着治疗糖尿病神经病变的重要药物硫辛酸应用的逐渐增多，在用药后患者反复出现低血糖发作而又未发现胰腺占位病变时，或者出现高血糖与低血糖交替发作，尤其是在合并自身免疫性疾病的患者，一定要考虑到本病的可能性，防止漏诊，提高诊疗效率。