宫颈癌患者血清同型半胱氨酸及叶酸水平与分期的关系

刘建国 张礼婕 林秀萍 朱翠凤，3，4*

2019 年我国癌症报告数据显示，宫颈癌占是仅次于乳腺癌的最常见妇科恶性肿瘤。大多数患者早期并无特殊症状和体征，当出现不适而就诊时往往已进展为浸润癌，预后较差。因此，提高早期筛查水平，加强确诊患者病情监测，是延长生存、改善生活质量的重要手段。近年来，血清同型半胱氨酸（Hcy）和叶酸水平与恶性肿瘤的关系逐渐受到学者重视［1，2］。本研究探讨了这两项指标与宫颈癌分期的相关性以及在分期评估中的应用价值，现报告如下：

1 临床资料

1.1 一般资料回顾性分析整理2018 年12 月至2020年3月在南方医科大学深圳医院和北京大学深圳医院妇产科诊治的宫颈癌患者200例（观察组）和常规体检的健康女性100 例（对照组）的病史信息。观察组纳入标准：符合《妇产科学》［3］宫颈癌诊断标准，经病理学检查确诊，未行宫颈癌治疗；入组前1个月内未服用维生素B。排除标准：既往接受过宫颈手术；合并心、肺、肝、肾等严重脏器功能不全；合并其他系统恶性肿瘤及严重生殖系统炎症；妊娠期或哺乳期妇女；子宫先天畸形。对照组排除标准：既往接受过宫颈手术，入组前1 个月内发生局部或全身感染。所有对象均知情同意并签署知情同意书，本研究经南方医科大学深圳医院伦理委员会审核后批准（NYSZYYEC20200024）。

1.2 方法两组对象均为空腹采集静脉血检测血清Hcy 和叶酸水平。Hcy 检测采用全自动生化分析仪通过循环酶法进行。叶酸检测采用生化免疫一体分析仪通过化学发光微粒子免疫分析技术进行。

1.3 观察指标（1）比较观察组和对照组血清Hcy 和叶酸水平差异；（2）比较观察组不同宫颈癌国际妇产科联盟（FIGO）分期之间，以及不同临床特征之间，血清Hcy 和叶酸水平的差异，以及与分期的相关性；（3）将观察组患者分为早期组（Ⅰ期）和中晚期组（Ⅱ-Ⅳ期），评估两项指标单独和联合检测对分期的辅助评估效能。

1.4 统计学方法采用SPSS21.0 软件进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t 检验，计数资料以百分比表示，组间比较采用卡方检验。相关性分析采用Pearson 法，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC）。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 观察组和对照组患者一般情况分析观察组年龄28-76 岁，平均（45.60±5.22）岁；FIGO 分期：Ⅰ期65 例、Ⅱ期91 例、Ⅲ期27 例、Ⅳ期17 例；伴淋巴结转移41 例，无淋巴结转移159 例；肿瘤直径0.5-6.0 cm，平均（3.20±0.65）cm；肿瘤细胞分化程度：高分化63 例，中分化78 例，低分化59 例；已绝经85 例，未绝经115 例。对照组年龄26-75 岁，平均（46.12±6.45）岁；已绝经44 例，未绝经56 例。两组对象一般情况无显著差异（P>0.05）。

2.2 观察组和对照组患者血清Hcy和叶酸水平比较见表1。

表1 观察组和对照组患者血清Hcy 和叶酸水平比较

2.3 观察组患者不同分期之间血清Hcy和叶酸水平比较见表2。

2.4 观察组患者不同临床特征之间血清Hcy和叶酸水平比较见表3。

表2 观察组患者不同分期之间血清Hcy 和叶酸水平比较

表3 观察组患者不同临床特征之间血清Hcy 和叶酸水平比较

2.5 血清Hcy和叶酸水平与宫颈癌分期的相关性见表4。

表4 血清Hcy 和叶酸水平与宫颈癌分期的相关性

2.6 血清Hcy和叶酸水平对宫颈癌分期的诊断价值见表5、图1。

表5 血清Hcy 和叶酸水平对宫颈癌分期的诊断价值

3 讨 论

血清Hcy 水平的高低是人体叶酸代谢状态的重要标志［4］。健康人体内Hcy 合成与代谢维持动态平衡，如果这一状态被打破，如叶酸摄入不足导致体内N5-甲基四氢叶酸含量下降时，则可影响蛋氨酸循环代谢，使Hcy 在体内堆积。肿瘤细胞分裂增殖速度显著加快，这一高代谢状态需要更多的叶酸、维生素B12 等物质来保证其营养供应，因此肿瘤患者体内存在叶酸、维生素B12 相对不足，血清Hcy 升高的情况；另一方面，血清Hcy 升高引起的细胞毒性易诱发基因突变，导致细胞异常增殖而诱发癌症［5-6］。

图1 血清Hcy 和叶酸评估宫颈癌分期的ROC 曲线图

研究显示［7］，血清Hcy 水平升高是宫颈癌发生的危险因素，本研究中，血清Hcy 水平与分期呈正相关，而血清叶酸水平与分期呈负相关。Hcy 中的硫内酯可使肿瘤细胞的增殖速度加快，从而加快组织癌变，而叶酸水平降低，可导致体内细胞DNA出现异常甲基化，影响DNA 合成和修复过程，破坏基因完整性和稳定性。虽然恶性肿瘤的发生与发展受多种因素的综合影响，不能以单一因素作为判断病情演变的指标，但本研究中，宫颈癌病变程度越严重，血清Hcy 水平越高，叶酸水平越低，提示这两项指标有望作为病情辅助诊断以及预后评估的参考指标。本研究结果还显示，已绝经、肿瘤分化程度高以及伴淋巴结转移者血清Hcy 水平相对较高，叶酸水平较低，其中不同年龄段之间叶酸水平变化不显著，但年龄大者Hcy 水平相对较高，在临床筛查和诊断时可联合这些临床特征综合分析。

在辅助诊断效能方面，本研究中，这两项指标单独检测可提高灵敏度，两项联合可提高特异度，但是联合检测的AUC 最大，说明在条件允许的情况下，临床可采用联合检测来提高分期的辅助评估效能。当血清Hcy 水平高于18.45 μmol/L 和/或叶酸水平低于28.25 nmol/L 时，预示可能已达到浸润癌时期，此时需加以重视，行进一步诊断。

综上所述，血清Hcy、叶酸水平与宫颈癌的发生和发展相关，两项指标联合检测可提高宫颈癌分期的辅助评估效能，可作为辅助临床分期及评估预后及复发的生物学指标。下一步将就这两项指标在宫颈癌疗效和预后判断中的应用价值进行探讨，以期提高早期筛查、疗效和预后判断的准确性。