血清钙离子、ALP及CYFRA21-1对肺癌早期骨转移的预测价值

赵车冬 徐倩 马婧 张键

肺癌是常见的恶性肿瘤疾病之一，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位［1］。研究报道，约57%的患者在首诊时已发生远处转移，其中骨转移便是肺癌常见的远处转移之一，占远处转移的30%～40%［2］。肺癌骨转移的发生不仅导致疼痛、病理性骨折、瘫痪等骨相关事件（skeletal-related events，SREs），严重影响肺癌患者生活质量，也为社会医疗带来沉重负担，是晚期肺癌死亡率高的重要因素之一，相关文献报道发生骨转移的肺癌患者中位生存期仅有6～10 个月，严重预后不良［3］。实验室指标检查则以血清肿瘤标志物为主，但部分指标在辅助诊断肺癌骨转移时效能欠佳，如石海蓉等［4］研究报道神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）诊断肺癌骨转移的敏感度、特异度分别仅为46.15%、72.00%。血清钙离子、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及细胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1）也是临床相对常见的肿瘤标志物，其在肺癌骨转移中的临床应用报道并不罕见，但受样本量、研究对象个体差异等多因素影响，不同报道结论也不尽相同［5-6］。肺癌早期骨转移的实验室指标诊断仍缺乏公认、可供临床推广应用的有效预测指标，本研究着重分析血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1 对肺癌早期骨转移的预测价值，以期为肺癌骨转移的临床诊治提供参考依据，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为本院肿瘤内科自2017年1月至2019年7月收治的肺癌患者。纳入标准：①经病理学或细胞学、纤维支气管镜等确诊为肺癌，并有CT 等影像学佐证，符合肺癌诊断标准［7］；②病案资料完整能满足研究需求；③随访资料完整。排除标准：①合并骨代谢性疾病；②合并风湿性或骨关节炎病史；③合并原发或继发性骨质疏松。最终纳入127 例肺癌患者，其中男79 例，女48 例；年龄49～84 岁，平均（61.22±12.45）岁；腺癌44 例、鳞癌38 例、小细胞癌27 例、腺鳞癌18 例。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1 水平检测

采集研究对象晨间空腹静脉血（血样本采集前未接受过肺癌及骨转移相关治疗），应用日立全自动生化分析仪检测患者血清钙（参考值范围2.11～2.52 mmol/L）、血清ALP（45～125 U/L）；应用罗氏cobas e602 电化学发光全自动免疫分析系统检测血CYFRA21-1 水平。

1.2.2 肺癌骨转移诊断

所有患者均给予持续随访，按3 个月/次频率接受肿瘤标志物及影像学辅助检查，若经计算机断层扫描（computedtomography，CT）或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）-CT 检查明确有骨转移病灶，并经CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或病理手段明确骨转移的类型及骨转移灶数目即可诊断为骨转移。其中骨转移组根据转移程度分为单发骨转移和多发骨转移两个亚组。

1.3 统计学方法

运用SPSS 19.0 软件进行统计分析，计数资料以n（%）描述，行χ2检验；计量资料以（±s）描述，采用t检验或单因素方差分析；Logistic回归分析获得联合诊断方程式及预测概率，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析预测价值，曲线下面积值（AUC）值的比较采用Z检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌骨转移发生情况比较

127 例肺癌患者骨转移发生率为44.88%（57/127），且腺癌（65.91%，29/44）骨转移发生率显著高于鳞癌（42.11%，16/38）、小细胞癌（33.33%，9/27）、腺鳞癌（22.22%，4/18），差异具有统计学意义（P＜0.05），但鳞癌、小细胞癌、腺鳞癌比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 肺癌骨转移与肺癌无骨转移患者血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1 水平比较

肺癌骨转移患者血清钙离子、ALP、CYFRA21-1均显著高于肺癌无骨转移患者，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 不同骨转移程度的肺癌患者血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1 水平比较

单发骨转移及多发骨转移患者血清钙离子、ALP、CYFRA21-1 均显著高于无骨转移患者差异具有统计学意义（P＜0.05），且多发骨转移患者血清钙离子、ALP、CYFRA21-1 显著高于单发骨转移患者，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 肺癌骨转移与肺癌无骨转移患者血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum calcium ion，ALP and CYFRA21-1 levels between patients with bone metastasis from lung cancer and those without（±s）

表1 肺癌骨转移与肺癌无骨转移患者血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum calcium ion，ALP and CYFRA21-1 levels between patients with bone metastasis from lung cancer and those without（±s）

组别肺癌骨转移肺癌无骨转移t 值P 值n 57 70血清钙离子（mmol/L）2.61±0.32 2.48±0.27-2.408 0.018 ALP（U/L）107.79±42.32 78.48±40.16-3.972 0.000 CYFRA21-1（ng/mL）26.86±8.94 22.02±6.48-3.414 0.001

表2 不同骨转移程度的肺癌患者血清钙离子、ALP及CYFRA21-1 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum calcium ion，ALP and CYFRA21-1 levels in lung cancer patients with different degree of bone metastases（±s）

表2 不同骨转移程度的肺癌患者血清钙离子、ALP及CYFRA21-1 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum calcium ion，ALP and CYFRA21-1 levels in lung cancer patients with different degree of bone metastases（±s）

组别单发骨转移多发骨转移肺癌无骨转移F 值P 值n 12 45 70血清钙离子（mmol/L）2.65±0.32 2.71±0.22 2.48±0.27 11.600 0.000 ALP（U/L）96.11±36.92 118.19±44.86ab 78.48±40.16 16.936 0.000 CYFRA21-1（ng/mL）21.89±8.56 28.58±7.71 22.02±6.48 12.447 0.000

2.4 血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1 水平对肺癌早期骨转移的预测价值

单一指标预测时ALP 的AUC 值最高，以＞95.23 U/L 为临界值，其预测肺癌早期骨转移的敏感度、特异度分别为57.89%、70.00%；Logistic回归分析获得血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1联合诊断方程式及联合预测概率，方程式Log（P）=-8.310+1.698*血清钙离子+0.682*ALP+0.661*CYFRA21-1；联合预测时AUC 值高于单一血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1，敏感度、特异度分别为70.18%、70.00%，见表3、表4、图1。

3 讨论

骨转移作为肺癌严重预后不良的重要因素，受不同时期骨扫描设备的敏感性，当前文献所报道的肺癌骨转移发生率可达26%～55%［8］。许尧等［9］报道，腺癌与骨转移相关性更显著。分析可能因肺腺癌作为周围型肺癌，更易向血管生长，从而转移至全身其他部位，更易发生远处转移。与本研究结果一致。如何筛查高骨转移风险的患者，并对其进行早期诊治意义重大。但当前临床预测肺癌骨早期转移的手段仍以影像学辅助检查及病理活检为主，前者并不适用于定期监测，反复的影像学检查不仅增加放射风险，也加重疾病经济负担；而后者则为有创性检查，重复性差。探究更便捷经济、可重复性强的肺癌骨转移预测方式十分必要。

表3 血清钙离子、ALP、CYFRA21-1 水平及其联合对肺癌骨转移的诊断价值Table 3 Predictive value of combination of serum calcium，ALP and CYFRA21-1 levels in bone metastases from lung cancer

表4 Logistic 回归分析Table 4 Logistic regression analysis

研究报道，癌症患者中高钙血症发生率高达10%～20%，但早期高钙血症症状轻微，极难与最潜在肿瘤或肿瘤治疗相关副作用区分，其病情严重程度与血钙水平及血钙上升速度有关［10］。本研究结果与李莉等［11］的报道结论相似，其血清钙离子可作为预测肺癌早期骨转移的指标，但其未进一步绘制ROC 曲线明确血清钙离子对肺癌骨转移的预测价值。本研究结果与李磊等［12］的报道结论相似，提示单一血清钙离子预测肺癌早期骨转移效能欠佳。但孙乐等［13］报道，以2.47 mmol/L 为血清钙离子预测肺癌早期骨转移的临界值，其预测肺癌早期骨转移的灵敏度、特异度分别高达71.9%、89.5%。这与本研究结论存在差异，分析造成差异的主要原因可能与样本个体差异有关，但由此也可见，血清钙离子对肺癌骨转移的预测价值仍有待探究。而ALP 则来源于肝脏及骨骼，是反映成骨细胞活性的敏感指标。研究指出肺癌转移所引起的骨损害多为溶骨性，合并有骨转移的乳腺癌及肺癌患者中，血清骨形成及骨吸收标志物均可见上升表达，当骨转移发生引起骨受损后成骨细胞会分泌大量碱性磷酸酶以修复受损骨骼［14-15］。因此，肺癌骨转移患者具更高的ALP 水平。曹仲年等［16］也报道，ALP 是肺腺癌全身骨显像骨转移的独立危险因素之一；而车轶群等［17］报道小细胞肺癌骨转移患者中碱性磷酸酶增高比例达42.3%。这也为ALP 用于肺癌骨转移的预测提供了可行性。本研究结果提示ALP 用于预测肺癌早期骨转移一定效能，但敏感度欠佳。

而CYFRA21-1 作为非器官特异性肿瘤标志物，其水平不受肺炎、支气管等肺部疾病及年龄、性别、吸烟、妊娠等因素影响，但在肺癌患者中具有明显高表达现象。吴琼等［18］以2.23 μg/L 为CYFRA21-1 临界值，其预测肺癌骨转移的灵敏度高达85.70%，但特异度仅为45.85%。本研究结果显示单一血清钙离子、ALP 及CYFRA21-1 预测肺癌骨转移效能欠佳。因此进一步应用Logistic 回归分析获得联合预测方程式及预测概率，结果显示联合预测具良好的敏感度及特异性。

综上所述，血清钙离子、ALP 或CYFRA21-1 可作为肺癌早期骨转移的预测因子，且单一指标作为预测因子时一般出生ALP 预测效能最佳，但敏感度尚有欠缺；三者联合预测可进一步优化预测效能，临床可将血清钙离子、ALP 或CYFRA21-1作为常规随访项目，对联合预测高风险群体加强随访，为肺癌早期骨转移的诊断提供参考。