他克莫司软膏联合外用重组人表皮生长因子治疗糜烂型口腔扁平苔藓的效果观察

李张维 吴妹娟 黄敏华 陈慧敏 蒋娜 陈慧芝

【摘要】 目的：观察他克莫司软膏联合外用重组人表皮生长因子喷剂治疗糜烂型口腔扁平苔藓（EOLP）的临床疗效。方法：选择2016年4月-2019年4月在本院口腔科就诊的EOLP患者91例。采用电脑生成随机数法，将其分为A组32例，B组30例，C组29例。A组使用他克莫司软膏与外用重组人表皮生长因子联合治疗，B组单纯使用他克莫司软膏治疗，C组单纯使用外用重组人表皮生长因子治疗。比较三组的临床疗效、复发情况。结果：治疗4周后，A、B两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;A、C两组总有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）;B、C两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。A组复发率为12.0%，B组为44.4%，C组为58.3%。A、B两组复发率比较，差异有统计学意义（P<0.05）;A、C两组复发率比较，差异有统计学意义（P<0.05）;B、C两组复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：他克莫司软膏联合外用重组人表皮生长因子喷剂治疗口腔糜烂型扁平苔藓具有良好的临床疗效。

【关键词】 他克莫司软膏 外用重组人表皮生长因子 糜烂型口腔扁平苔藓

[Abstract] Objective： To observe the clinical effect of Tacrolimus Ointment combined with rhEGF in the treatment of erosive oral lichen planus （EOLP）. Method： Ninety-one patients with EOLP who visited the department of Stomatology of our hospital from April 2016 to April 2019 were selected. Using computer-generated random number method， they were divided into 32 cases in group A， 30 cases in group B and 29 cases in group C. Group A was treated with Tacrolimus Ointment combined with rhEGF， group B was treated with Tacrolimus Ointment alone， group C was treated with rhEGF alone. The clinical efficacy and recurrence of the three groups were compared. Result： After 4 weeks of treatment， comparison of total effective rate between Group A and Group B， the difference was not statistically significant （P>0.05）. After 4 weeks of treatment， comparison of total effective rate between Group A and Group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 4 weeks of treatment， comparison of total effective rate between Group B and Group C， the difference was not statistically significant （P>0.05）. The recurrence rate was 12.0% in group A， 44.4% in group B and 58.3% in group C. Comparison of recurrence rates between groups A and B， the difference was statistically significant （P<0.05）. Comparison of recurrence rates between groups A and C， the difference was statistically significant （P<0.05）. Comparison of recurrence rates between group B and Group C， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Tacrolimus Ointment combined with rhEGF has good clinical efficacy in the treatment of oral erosive lichen planus.

[Key words] Tacrolimus Ointment rhEGF Erosive oral lichen planus

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.010

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一种病因不明的慢性炎症性口腔黏膜病，为癌前状态[1]。临床症状表现为损害多呈对称性，可有网纹、斑块、充血、糜烂、萎缩等。其中糜烂型OLP（erosive OLP， EOLP）相较其他类型的OLP，具有病情反复发作，迁延不愈，恶变倾向高等特点，因此，对EOLP进行积极有效的治疗，非常必要且迫切[2]。目前对EOLP的治疗主要基于病因病理研究，多采用糖皮质激素对全身或局部应用从而抑制其免疫反应。这些治疗虽效果明显，但长期应用将对全身产生诸多影响[3]。因此，寻求安全有效的药物治疗已成为口腔医师关注的热点。他克莫司属于大环内酯类免疫抑制剂，通过抑制钙调磷酸酶的活性，从而靶向抑制T淋巴细胞活化。因他克莫司无激素成分，而疗效与糖皮质激素相似，近年来已被众多学者将其作为激素的替代药物局部运用于口腔病损组织。然而，随着临床研究的深入，他克莫司在治疗OLP的短期内疗效虽然显著，但也存在着停药后易复发的问题。外用重组人表皮生长因子（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）以10%甘油和1%甘露醇为保护剂，具有促上皮细胞增殖及创面肉芽组织再生的能力。本研究采用0.03%他克莫司软膏联合rhEGF喷剂局部治疗EOLP患者病损组织，并随访观察其疗效，以期为治疗EOLP患者的临床应用提供新的参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年4月-2019年4月在本院口腔科就诊的EOLP患者91例。纳入标准：依据《口腔黏膜病学》相关诊断标准，根据现病史、临床表现等确诊为EOLP[4]。排除标准：（1）依从性差;（2）全身严重系统性疾病、恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒感染;（3）3个月内曾全身或局部使用免疫调节药物;（4）对他克莫司或rhEGF等任一成分过敏;（5）妊娠期、哺乳期妇女。采用电脑生成随机数法，将其分为A组32例，B组30例，C组29例。向患者详尽解释试验目的和药物作用，患者均知情同意并自愿参加，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 患者均先进行基础治疗，包括牙周洁治、调磨牙体尖锐边缘;口腔卫生宣教;强调均衡饮食，忌辛辣、过热食物。A组（试验组），同时使用他克莫司软膏与rhEGF联合治疗：教会所有患者如何用药，患者每日早、晚餐后清水漱口，棉签拭干口内病损糜烂面，轻涂0.03%他克莫司软膏[商品名：普特彼，生产厂家：安斯泰来制药（中国）有限公司，注册证号：国药准字J20140147，规格：10 g/支]于患处形成一薄层覆盖，2次/d。午餐后及睡前清水漱口，拭干糜烂面，将rhEGF喷剂[生产厂家：深圳市华生元基因工程发展有限公司，批准文号：国药准字S20010038，规格：15 mL/支（含rhEGF 2 000 IU/mL）]均匀喷洒于糜烂面（2次/d）。他克莫司软膏与rhEGF间的使用须间隔2 h，且每次使用后30 min内尽量不喝水、不进食、不讲话，疗程为4周。B组（对照组）单纯涂抹0.03%他克莫司软膏，午餐后及睡前各1次（2次/d）。C组（对照组）单纯喷洒rhEGF喷剂，午餐后及睡前各1次（2次/d）。B、C两组疗程均为4周。

1.3 觀察指标与判定标准 （1）比较三组的临床疗效，分别在患者初诊及用药4周后，记录两侧糜烂面积。采用视觉类比量表（visual analogue scale， VAS）评定患者疼痛程度，评分范围0～10分，0分：无疼痛;1～3分：轻度疼痛;4～6分：中度疼痛;7～10分：重度疼痛。病损体征记分评定患者的病损情况，0分：无病损，正常黏膜;1分：轻微白色条纹，无充血、萎缩或糜烂面;2分：白色条纹伴充血或萎缩面<1 cm2;3分：白色条纹伴充血或萎缩面>1 cm2;4分：白色条纹伴糜烂面<1 cm2;5分：白色条纹伴糜烂面>1 cm2。疗效评价标准为显效：充血糜烂面完全消失，白色条纹无或轻微（体征记0分或1分），疼痛完全消失（症状记0分）;有效：充血糜烂面积缩小，白色条纹减少，疼痛减轻（两项记分均下降）;无效：充血糜烂面积无变化甚至加重，白色条纹无减轻甚至加重，疼痛无变化或加重（相应记分不变或增加）[5]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）比较三组复发情况，复发：随访显效患者，停药后6个月内口腔病损和症状再发。未复发：随访观察显效患者，停药后6个月内未出现口腔病损和症状。（3）评价三组安全性，用药期间，每周复诊，记录局部刺激症状的发生例数及百分数，计算不良反应事件的例数及百分数、实验室检查（包括血、尿常规、肝肾功能）的变化评估。不良反应事件包括明显的全身反应（头痛、头晕、过敏、胃肠不适等），血糖升高、肝肾功能损害，局部较明显的刺痛、灼痛等症状。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用t检验，三组间比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 A组32例，男15例，女17例;病程3个月～3年;年龄39～66岁，平均（50.56±9.06）岁。B组30例，男12例，女18例;病程4个月～3年;年龄41～69岁，平均（51.43±10.22）岁。C组29例，男14例，女15例;病程3个月～2年;年龄37～65岁，平均（50.38±9.19）岁。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组临床疗效比较 共纳入91例患者，除A组1例患者失访外，其余患者均完成治疗并随访评估。治疗4周后，A、B两组总有效率比较，差异无统计学意义（字2=0.889，P=0.418）;A、C两组总有效率比较，差异有统计学意义（字2=7.674，P=0.009）;B、C两组总有效率比较，差异无统计学意义（字2=3.644，P=0.072）。见表1。

2.3 三组复发情况比较 随访三组显效患者至停药后6个月，均有部分患者出现不同程度的复发。A组25例显效病例中复发3例，复发率12.0%;B组18例显效病例中复发8例，复发率44.4%;C组12例显效病例中复发7例，复发率58.3%。A、B两组复发率比较，差异有统计学意义（字2=5.787，P=0.031）;A、C两组复发率比较，差异有统计学意义（字2=8.826，P=0.006）;B、C两组复发率比较，差异无统计学意义（字2=0.556，P=0.712）。

2.4 三组安全性评价 治疗期间，A、C组各有1例患者，B组有2例患者，在用药第1周口腔局部出现轻微烧灼感，予以继续治疗，均在第2周初烧灼感消除。其余患者无不良反应发生，治疗前后所有患者的血常规、尿常规及肝肾功能未见异常变化。

3 讨论

虽然目前OLP的病因尚未明确，但越来越多的研究人员认为T淋巴细胞介导的自身免疫反应是OLP的重要发病机制[6]，因此，他克莫司作为一种可以抑制T淋巴细胞活化的高效免疫抑制剂，正受到医师们的青睐。Kaliakatsou等[7]认为，小剂量的他克莫司软膏，相对分子量较小，局部应用在口腔黏膜时，能通过炎性黏膜上皮直达炎症深层，发挥抗炎作用，当黏膜的渗透性降低时，他克莫司的渗透性又得到限制，从而极大地减少其药物毒副作用。如今，他克莫司具有的抗炎、抗过敏作用，相较于糖皮质激素类用药，其不良反应小，皮肤渗透强等明显特点，正被许多学者用来治疗对糖皮质激素无效的难治性OLP患者[8]。

目前市面上有0.1%、0.03%兩种他克莫司软膏，两种软膏都有学者运用于治疗EOLP并取得良好的短期疗效[9-11]，但有学者报道，0.1%他克莫司软膏有促黑色素生成的作用，长期使用可能导致口腔黏膜色素沉着[12]。此外，亦有学者报道使用0.1%他克莫司软膏用于治疗OLP而致癌。Mattsson等[13]报道了1例男性患者使用0.1%他克莫司软膏治疗OLP，5年后患者左颊黏膜出现疼痛和糜烂，最终病理结果为鳞状细胞癌，但Mattsson等[13]也承认，没有证据表明恶变与0.1%他克莫司的使用有直接关联。Becker等[14]报道了1例女性OLP患者，使用0.1%他克莫司软膏治疗，3年后发现左舌缘致密斑块，经病理诊断为鳞状细胞癌。虽然这些病例多以个案报道，但考虑到OLP涉及口内唇颊舌等角化程度低的部位，笔者更倾向使用0.03%他克莫司软膏治疗。本研究采用0.03%他克莫司软膏对A、B组患者治疗4周，未发现口内出现色素沉着及其他毒副作用，证实了0.03%他克莫司软膏短期内在口腔黏膜局部使用的安全性。

李生柏[15]对40例EOLP患者局部使用0.03%他克莫司软膏治疗4周后，发现有效率为92.5%，因此认为，他克莫司软膏治疗EOLP临床效果显著。本研究在设立的单独使用0.03%他克莫司软膏的对照组（B组）结果与李生柏相似，B组中对30例EOLP患者治疗4周后的总有效率达86.7%，治疗4周后，A、B两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;A、C两组总有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）;B、C两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。但从数据中可以发现，B组的总有效率略高于C组，说明了他克莫司软膏在局部治疗EOLP中确实存在较大优势。

有研究发现，他克莫司软膏治疗EOLP的短期疗效显著，但停药后的复发也较为明显。Laeijendecker等[16]发现，经他克莫司治疗后的OLP患者，72.2%在停药后3～9个月内口腔复发糜烂疼痛。因此，本研究在针对EOLP患者局部抗感染治疗的同时，还联合使用rhEGF以改善他们的口腔黏膜屏障。rhEGF的主要成分为rhEGF，对人体无明显毒副作用，在黏膜创面修复过程中，促上皮细胞、中性粒细胞、成纤维细胞等多种细胞向创面迁移，在为组织提供再生与修复同时，还具有增殖作用，加速创面愈合速度，缩短创面愈合时间[17]。因此，许多学者使用rhEGF治疗口腔黏膜疾病[18-19]。本研究结果发现，A组相比较单独使用他克莫司软膏的B组，虽然4周内的临床总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05），但通过进一步分析，A组显效率、总有效率均略高于B组，该结果提示，两者联合使用在一定程度上较单独使用他克莫司软膏略有优势。重要的是6个月内的复发率比较，两对照组的复发率均显著高于试验组，提示了他克莫司软膏联合rhEGF喷剂局部治疗EOLP患者的创面有着良好的长期稳定性。研究报道，rhEGF能够激活干细胞，从而促进表皮细胞增殖，这种变化发生的部位包括表皮层与基底层，因此能迅速增加表皮细胞数量及表皮层的厚度，使其屏障功能得到极大的增强[17]。由此，对于两者联合使用治疗EOLP，推测原理为，他克莫司在局部糜烂面充分发挥免疫抑制作用后，rhEGF也充分发挥其对口腔上皮屏障的修复与再生，两者联合使用，不但控制了糜烂面的炎症，还促进了创面愈合速度，并巩固了前期的治疗效果，使复发得以延缓。

综上所述，0.03%他克莫司软膏联合rhEGF喷剂治疗EOLP患者局部病损，可减轻患者临床症状，减少病损复发，值得临床推广应用。

参考文献

[1] Carrozzo M，Porter S，Mercadante V，et al.Oral lichen planus： A disease or a spectrum of tissue reactions？ Types， causes， diagnostic algorhythms， prognosis， management strategies[J].Periodontol 2000，2019，80（1）：105-125.

[2] Mirza S，Rehman N，Alrahlah A，et al.Efficacy of photodynamic therapy or low level laser therapy against steroid therapy in the treatment of erosive-atrophic oral lichen planus[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2018，21（2）：404-408.

[3]王翔剑，周红梅.他克莫司软膏治疗顽固性糜烂型口腔扁平苔藓的利弊分析[J].实用医院临床杂志，2014，11（3）：11-14.

[4]陈谦明.口腔黏膜病学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2008：102-104.

[5]周刚，刘宏伟，林梅，等.口腔扁平苔藓（萎缩型、糜烂型）疗效评价标准（试行）[J].中华口腔医学杂志，2005，40（2）：92-93.

[6] Peng Q，Zhang J，Zhou G.Circulating exosomes regulate T-cell-mediated inflammatory response in oral lichen planus[J].J Oral Pathol Med，2019，48（2）：143-150.

[7] Kaliakatsou F，Hodgson T A，Lewsey J D，et al.Management of recalcitrant ulcerative oral lichen planus with topical tacrolimus[J].J Am Acad Dermatol，2002，46（1）：35-41.

[8]张荣鑫，王婷，陈亚会，等.0.03%他克莫司联合卡介菌多糖核酸治疗糜烂型口腔扁平苔藓临床观察[J].中国皮肤性病学杂志，2018，32（1）：42-44.

[9]左雯鑫，秦念红，李晓宇，等.他克莫司软膏治疗口腔扁平苔藓的短期疗效评价[J].口腔医学研究，2011，27（5）：422-424.

[10]罗文平，曾宪涛.他克莫司治疗糜烂型OLP的随机对照双盲试验[J].临床口腔医学杂志，2013，29（3）：183-185.

[11] Siponen M，Huuskonen L，Kallio-Pulkkinen S，et al.Topical tacrolimus， triamcinolone acetonide， and placebo in oral lichen planus： a pilot randomized controlled trial[J].Oral Dis，2017，23（5）：660-668.

[12] Nordal E J，Guleng G E，R?nnevig J R.Treatment of Vitiligo With narrowband-UVB （TL01） Combined With Tacrolimus Ointment （0.1%） vs. Placebo Ointment， a Randomized right/left Double-Blind Comparative Study[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（12）：1440-1443.

[13] Mattsson U，Magnusson B，Jontell M.Squamous cell carcinoma in a patient with oral lichen planus treated with topical application of tacrolimus[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2010，110（1）：e19-e25.

[14] Becker J C，Houben R，Vetter C S，et al.The carcinogenic potential of tacrolimus ointment beyond immune suppression： a hypothesis creating case report[J].BMC Cancer，2006，6（7）：1-6.

[15]李生柏.他克莫司软膏治疗糜烂型口腔扁平苔癣的效果评价[J].临床合理用药杂志，2018，11（11）：42-43.

[16] Laeijendecker R，Tank B，Dekker S K，et al.A comparison of treatment of oral lichen planus with topical tacrolimus and triamcinolone acetonide ointment[J].Acta Derm Venereol，2006，86（3）：227-229.

[17] Ben A H，Thoma D S，Schwarz F，et al.Healing kinetics of oral soft tissue wounds treated with recombinant epidermal growth factor： Translation from a canine model[J].J Clin Periodontol，2019，46（1）：105-117.

[18] Kim J W，Kim M G，Lee H J，et al.Topical Recombinant Human Epidermal Growth Factor for Oral Mucositis Induced by Intensive Chemotherapy with Hematopoietic Stem Cell Transplantation： Final Analysis of a Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled， Phase 2 Trial[J].PLoS One，2017，12（1）：e0168854.

[19]劉华，钟良军，聂彬，等.Er，Cr：YSGG激光治疗轻型复发性阿弗他溃疡的疗效观察[J].口腔医学研究，2014，30（9）：847-849.

（收稿日期：2019-12-16） （本文编辑：姬思雨）